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Il fenofibrato previene la perdita di recettori per l'adiponectina nella steatoepatite non alcoolica

La patogenesi della steatoepatite non alcoolica è da ricercare in una aumentata sintesi od in una ridotta ossidazione dei trigliceridi negli epatociti con conseguente loro accumulo che rende il fegato più vulnerabile all'infiammazione ed alla fibrosi. In questo processo un ruolo potrebbe essere svolto dall'adiponectina i cui livelli circolanti sono ridotti, come pure ridotta è l'espressione dei recettori per l'adiponectina negli epatociti. In modelli sperimentali, il fenofibrato si è dimostrato in grado di migliorare l'espressione dei recettori per l'adiponectina portando anche ad una riduzione delle proteine infiammatorie. Il fenofibrato potrebbe perciò trovare un'utile applicazione nella prevenzione della steatoepatite che è frequente nei disturbi del metabolismo lipidico.p>

Fenofibrate and PBA prevent fatty acid-induced loss of adiponectin receptor and pAMPK in human hepatoma cells and in hepatitis C virus-induced steatosis

Rahman SM, Qadri I, Janssen RC, Friedman JE.

J Lipid Res 2009;50:2193-2202

Adiponectin receptors play a key role in steatosis and inflammation; however, very little is known about regulation of adiponectin receptors in liver. Here, we examined the effects of palmitate loading, endoplasmic reticulum (ER) stress, and the hypolipidemic agent fenofibrate on adiponectin receptor R2 (AdipoR2) levels and AMP-activated protein kinase (AMPK) in human hepatoma Huh7 cells and in Huh.8 cells, a model of hepatitis C-induced steatosis. Palmitate treatment reduced AdipoR2 protein and basal AMPK phosphorylation in Huh7 cells. Fenofibrate treatment preserved AdipoR2 and phosphorylated AMPK (pAMPK) levels in palmitate-treated cells accompanied by reduced triglyceride (TG) accumulation and less activation of ER stress markers CCAAT/enhancer binding (C/EBPbeta) and eukaryotic translation initiation factor 2 alpha. ER stress agents thapsigargin and tunicamycin suppressed AdipoR2 and pAMPK levels in Huh7 cells, while fenofibrate and the chemical chaperone 4-phenylbutyrate (PBA) prevented these changes. AdipoR2 levels were lower in Huh.8 cells and fenofibrate treatment increased AdipoR2 while reducing activation of c-Jun N-terminal kinase and C/EBPbeta expression without changing TG levels. Taken together, these results suggest that fatty acids and ER stress reduce AdipoR2 protein and pAMPK levels, while fenofibrate and PBA might be important therapeutic agents to correct lipid- and ER stress-mediated loss of AdipoR2 and pAMPK associated with nonalcoholic steatohepatitis.

J Lipid Res 2009;50:2193-2202