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L'inibizione della sintesi di apo B può determinare steatosi epatica?

L'inibizione della sintesi di Apo B è un possibile obiettivo terapeutico soprattutto nei pazienti con ipercolesterolemia familiare poco sensibili alle statine. Il mipomersen, un oligonucleotide antisenso mirato all'apo B, è in grado di ridurre al concentrazione delle lipoproteine contenenti apo B. La sua emivita è di circa 30 giorni ed il suo effetto farmacologico è dunque particolarmente prolungato. Studi sperimentali hanno già dimostrato la sua buona tollerabilità e pertanto il mipomersen ha le carte in regola per l'utilizzo in clinica nelle ipercolesterolemie non completamente sensibili alle statine. C'è però un problema. La ridotta disponibilità di apo B risulta in una ridotta secrezione di VLDL da parte del fegato, cosa che potrebbe portare ad un accumulo di trigliceridi nel fegato stesso. La comparsa di steatosi epatica è in effetti stata osservata con altri farmaci, come gli inibitori della MTP (proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi) che, seppure con un meccanismo diverso, portano ugualmente alla ridotta sintesi e secrezione di VLDL. Il mipomersen alla dose di 200 mg sottocute una volta alla settimana ha determinato, dopo 13 settimane in pazienti con ipercolesterolemia familiare, una riduzione dell'apo B del 20% e del colesterolo LDL del 22%. Il contenuto in trigliceridi del fegato è aumentato, ma non in maniera statisticamente significativa e solo in un paziente si è potuto osservare steatosi epatica che è completamente regredita dopo sospensione del farmaco.

 

Effect of apolipoprotein-B synthesis inhibition on liver triglyceride content in patients with familial hypercholesterolemia

Visser ME, Akdim F, Tribble DL, Nederveen AJ, Kwoh TJ, Kastelein JJ, Trip MD, Stroes ES.

J Lipid Res 2010;51:1057-62

 

To investigate the impact of mipomersen, an apolipoprotein B-100 (apoB) synthesis inhibitor, on intra-hepatic triglyceride content (IHTG content), we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled study in 21 patients with familial hypercholesterolemia (FH). Subjects received a weekly subcutaneous dose of 200 mg mipomersen or placebo for 13 weeks while continuing conventional lipid lowering therapy. The primary endpoint was change in IHTG content from week 0 to week 15 as measured by localized proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS). Thirteen weeks of mipomersen administration reduced LDL-cholesterol by 22.0 (17.8) % and apoB by 19.9 (17.4) % (both P < 0.01). One of 10 patients (10%) in the mipomersen-treated group developed mild hepatic steatosis at week 15, which was reversible following mipomersen discontinuation. For the group, there was a trend toward an increase in IHTG content [placebo; baseline: 1.2% and week 15: 1.1%; change -0.1 (0.9). Mipomersen; baseline: 1.2% and week 15: 2.1%; change 0.8 (1.7) (P = 0.0513)]. Mipomersen administration for 13 weeks to subjects with FH is associated with a trend toward an increase in IHTG content. Future studies evaluating the effects of long-term use of mipomersen reaching more profound reductions in apoB are required prior to broader use of this compound. association.

 

J Lipid Res 2010;51:1057-62

 

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