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Rischio di incidenza di sviluppare diabete nei soggetti in trattamento con dosaggio intensivo di statina rispetto a quelli in terapia con dosaggio moderato

Giuseppe Derosa - Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università di Pavia, Fondazione IRCCS, Policlinico S. Matteo, Pavia

 

Recentemente è stata pubblicata su JAMA una meta-analisi condotta da Preiss et al. (1), che analizza il rischio di incidenza di nuovi casi di diabete nei pazienti trattati con un dosaggio intensivo di statina rispetto ai soggetti in trattamento con dosaggi moderati di statina. In questa meta-analisi sono stati inclusi cinque studi randomizzati e controllati, due studi utilizzavano come statina a dosaggio intensivo simvastatina 80 mg paragonata, rispettivamente, a simvastatina 20 mg (2) e a simvastatina 20 e 40 mg (3); tre studi, invece, utilizzavano come statina a dosaggio intensivo atorvastatina 80 mg paragonata, rispettivamente, ad atorvastatina 10 mg (4), simvastatina 20 mg (5), o pravastatina 40 mg (6) per un totale di 32752 soggetti non diabetici analizzati; questi pazienti sono stati osservati per un periodo medio di 4.9±1.9 anni. Durante il periodo osservazionale 2749 partecipanti, l'8.4%, hanno sviluppato diabete: tra questi 1449 erano in terapia con statine a dosaggi intensivi e 1300 con statine a dosaggi moderati; inoltre, 6684 pazienti, il 20.4%, hanno avuto eventi cardiovascolari maggiori: 3134 appartenevano al gruppo in terapia con statine a dosaggi intensivi e 3550 al gruppo in terapia con dosaggi moderati. I risultati di un'analisi combinata hanno evidenziato 149 casi in più di diabete tra i soggetti in terapia con statina a dosaggi intensivi rispetto a quelli in terapia con dosaggi moderati (OR, 1.12; 95% CI, 1.04-1.22) e 416 eventi cardiovascolari in meno tra i soggetti in trattamento intensivo (OR, 0.84; 95% CI, 0.75-0.94) rispetto a quelli in trattamento con statine a dosaggi moderati. In termini assoluti ci sono stati 18.9±5.2 casi di diabete per 1000 pazienti/anno nel gruppo in terapia con statine a dosaggi intensivi vs 16.9±5.5 casi per 1000 pazienti/anno nel gruppo in terapia con statine a dosaggio moderato, mentre si sono verificati 44.5±20.4 eventi cardiovascolari per 1000 pazienti/anno nel gruppo in terapia intensiva e 51.0±23.6 eventi per 1000 pazienti/anno nei pazienti in trattamento con statine a dosaggio moderato. Tutto questo si traduce in 1 nuovo caso di diabete per ogni 498 pazienti trattati per anno e ad un bisogno di trattare 155 pazienti per prevenire 1 evento cardiovascolare per anno. Nonostante ciò, il trattamento con statine a dosaggi intensivi non è risultato associato con una mortalità più bassa per tutte le cause rispetto ai soggetti trattati con dosaggi moderati di statine. La differenza nei livelli di riduzione del colesterolo LDL tra il gruppo in terapia con statine a dosaggi intensivi e quello in terapia con statine a dosaggi moderati è risultata compresa tra il 12% e il 15% nei due studi in cui veniva utilizzata simvastatina 80 mg e tra il 16% e 22% nei tre studi che utilizzavano atorvastatina 80 mg. La possibilità di sviluppare diabete era simile per le due statine (690 casi su 7166 pazienti in terapia con simvastatina 80 mg vs 634 casi su 7135 pazienti in terapia con statina a dosaggio moderato e 759 casi su 9242 pazienti con atorvastatina 80 mg vs 666 casi su 9209 pazienti in terapia con statina a dosaggi moderati). Al contrario, non ci sono state differenze significative per quanto riguarda la riduzione di eventi cardiovascolari tra simvastatina 80 mg e statine a dosaggio moderato (1396 eventi su 7166 pazienti con simvastatina 80 mg vs 1448 casi su 7135 pazienti in terapia con statine a dosaggio moderato), mentre c'è stato un significativo beneficio dal punto di vista del rischio cardiovascolare con atorvastatina 80 mg (1738 eventi su 9242 pazienti con atorvastatina 80 mg vs 2102 eventi su 9209 pazienti con statine a dosaggio moderato).
E' oramai assodato che la terapia con statine riduca in maniera sostanziale il rischio di eventi cardiovascolari grazie alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL, primo responsabile dell'avanzamento del processo aterosclerotico. I risultati di questa meta-analisi confermano questo, tuttavia, sollevano un problema già precedentemente segnalato da Sattar et al. (7) che aveva evidenziato che i pazienti in terapia con statina hanno un rischio di sviluppare diabete più elevato del 9% in un periodo di 4 anni rispetto ai soggetti trattati con placebo. Simili risultati sono stati più recentemente confermati da uno studio condotto da Culver et al. (8), che ha evidenziato un aumentato rischio di sviluppare diabete nelle donne in post-menopausa in terapia con statina.
La meta-analisi di Preiss (1) ha evidenziato, inoltre, che più alto è il dosaggio di statina somministrato e più alto è il rischio di sviluppare diabete. A fronte di questo, però, c'è il sicuro effetto positivo della somministrazione di intensivi dosaggi di statina, in particolare di atorvastatina, sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari rispetto alla somministrazione di statina a dosaggi moderati. In termini assoluti l'utilizzo di statine a dosaggi intensivi produce 1 caso in più di diabete per ogni 498 pazienti trattati per un anno, ma porta ad un paziente in meno affetto da eventi cardiovascolari per ogni 155 pazienti trattati per un anno. In termini di valutazione rischio/beneficio, quindi, il rapporto sembrerebbe a favore di un dosaggio elevato di statina. Questa meta-analisi, però, ha anche evidenziato che non tutte le statine sono uguali, pur agendo tutte a livello dell'3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, infatti, le varie statine hanno dimostrato di avere caratteristiche differenti, in questo caso atorvastatina a dosaggio intensivo è risultata più efficace di simvastatina a dosaggi intensivi nel ridurre gli eventi cardiovascolari rispetto alle statine a dosaggi moderati, mentre, dal punto di vista dell'aumentata incidenza di sviluppare diabete, le due statine sono risultate simili. Anche rosuvastatina ha dimostrato di aumentare l'incidenza di diabete, lo studio JUPITER, infatti, ha dimostrato che rosuvastatina ha un'importante azione nel prevenire gli eventi cardiovascolari negli uomini e nelle donne con elevate livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità, ma è anch'essa legata ad un aumentato rischio di diabete rispetto a placebo (9). Una statina innovativa da questo punto di vista, sembra essere pitavastatina, una statina usata da diverso tempo in Asia e che, a breve, sarà disponibile anche in Italia. Pitavastatina va a collocarsi tra atorvastatina e rosuvastatina per quanto riguarda l'efficacia nell'abbassare il colesterolo LDL, si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, e ha anche dimostrato di avere un effetto positivo sui livelli di colesterolo HDL, aumentandone i livelli in maniera maggiore rispetto alle altre statine (10). Inoltre, diversamente dalle altre statine, pitavastatina ha dimostrato di non aumentare il rischio di sviluppare diabete e di non peggiorare il compenso glicemico quando somministrata in soggetti già affetti da diabete mellito (10).
Sulla questione di quale potrebbe essere il meccanismo che lega l'assunzione di statine all'aumentato rischio di sviluppare diabete rispetto a placebo, ci sono varie ipotesi. Un potenziale meccanismo potrebbe essere legato al fatto che le statine vanno ad influenzare direttamente l'azione dell'insulina a livello del muscolo o del fegato aumentando la resistenza all'insulina. Questa osservazione si basa sul fatto che è stato dimostrato, in studi condotti su animali, che la miopatia indotta dal trattamento con statine è associata con un maggiore sviluppo di insulino-resistenza a livello muscolare (11).
Che fare quindi? Vista l'efficacia delle statine nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari, il trattamento con statine dovrebbe essere sicuramente continuato nei soggetti che ne richiedono l'utilizzo. Per quanto riguarda il rischio di sviluppare diabete, esso è comunque basso e comunque inferiore rispetto al beneficio ottenuto dal trattamento con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Per minimizzare ogni rischio, comunque, si dovrebbero utilizzare le statine al dosaggio più basso possibile, ma sufficiente per ottenere valori di colesterolo LDL soddisfacenti sulla base dei fattori di rischio cardiovascolare del paziente.

 

 

 

Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis
Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK.
JAMA 2011;305: 2556-2564

 

 

Bibliografia:

1) Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305(24): 2556-2564.

 

2) Armitage J, Bowman L, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, Parish S, Peto R, Collins R, for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet 2010; 376(9753): 1658-1669.

 

3) de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E; A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292(11): 1307-1316.

 

4) LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352(14): 1425-1435.

 

5) Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294(19): 2437-2445.

 

6) Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350(15): 1495-1504.

 

7) Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375(9716): 735-742.

 

8) Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, Olendzki BC, Sepavich DM, Wactawski-Wende J, Manson JE, Qiao Y, Liu S, Merriam PA, Rahilly-Tierny C, Thomas F, Berger JS, Ockene JK, Curb JD, Ma Y. Statin Use and Risk of Diabetes Mellitus in Postmenopausal Women in the Women's Health Initiative. Arch Intern Med 2012; in press

 

9) Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359(21): 2195-207.

 

10) Derosa G, Maffioli P. Treatment options for hypercholesterolemia and combined dyslipidemia: focus on pitavastatin. Clin Med Rev Ther 2011; 3: 311-324.

 

11) Mallinson JE, Constantin-Teodosiu D, Sidaway J, Westwood FR, Greenhaff PL. Blunted Akt/FOXO signalling and activation of genes controlling atrophy and fuel use in statin myopathy. J Physiol 2009; 587(Pt 1): 219-230.

 

 

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