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HDL e apoptosi delle cellule endoteliali

 

Trasporto inverso del colesterolo, azione anti-infiammatoria ed effetto sulla funzione endoteliale per stimolo della produzione di ossido nitrico sono tra le principali attività che giustificano le proprietà anti-aterosclerotiche delle HDL. A queste si deve aggiungere un'azione di protezione dell'endotelio che le HDL eserciterebbero riducendo l'apoptosi cellulare. Numerosi studi dimostrano che gli effetti protettivi delle HDL sono piuttosto variabili, in particolare in alcune condizioni patologiche quali la malattia coronarica ed il diabete, in cui l'azione positiva delle HDL sembra più debole. Alla base dell'eterogeneità degli effetti protettivi delle HDL, potrebbe esserci un rimodellamento delle particelle con variazioni anche importanti della loro funzione. Lo studio di Riwanto porta nuovi elementi in favore dell'ipotesi che la modificazione della composizione delle HDL, osservata in HDL di pazienti con malattia coronarica, porta ad una diminuzione dell'effetto anti-apoptotico delle HDL e sembra anzi attivare il segnale pro-apoptotico nelle cellule endoteliali.

 

Altered activation of endothelial anti- and proapoptotic pathways by high-density lipoprotein from patients with coronary artery disease: role of high-density lipoprotein-proteome remodeling

Riwanto M, Rohrer L, Roschitzki B, Besler C, Mocharla P, Mueller M, Perisa D, Heinrich K, Altwegg L, von Eckardstein A, Lüscher TF, Landmesser U

Circulation 2013;127:891-904

 

BACKGROUND: Endothelial dysfunction and injury are thought to play an important role in the progression of coronary artery disease (CAD). High-density lipoprotein from healthy subjects (HDL(Healthy)) has been proposed to exert endothelial antiapoptotic effects that may represent an important antiatherogenic property of the lipoprotein. The present study therefore aimed to compare effects of HDL(CAD) and HDL(Healthy) on the activation of endothelial anti- and proapoptotic pathways and to determine which changes of the lipoprotein are relevant for these processes.
METHODS AND RESULTS: HDL was isolated from patients with stable CAD (HDL(sCAD)), an acute coronary syndrome (HDL(ACS)), and healthy subjects. HDL(Healthy) induced expression of the endothelial antiapoptotic Bcl-2 protein Bcl-xL and reduced endothelial cell apoptosis in vitro and in apolipoprotein E-deficient mice in vivo. In contrast, HDL(sCAD) and HDL(ACS) did not inhibit endothelial apoptosis, failed to activate endothelial Bcl-xL, and stimulated endothelial proapoptotic pathways, in particular, p38-mitogen-activated protein kinase-mediated activation of the proapoptotic Bcl-2 protein tBid. Endothelial antiapoptotic effects of HDL(Healthy) were observed after inhibition of endothelial nitric oxide synthase and after delipidation, but not completely mimicked by apolipoprotein A-I or reconstituted HDL, suggesting an important role of the HDL proteome. HDL proteomics analyses and subsequent validations and functional characterizations suggested a reduced clusterin and increased apolipoprotein C-III content of HDL(sCAD) and HDL(ACS) as mechanisms leading to altered effects on endothelial apoptosis.
CONCLUSIONS: The present study demonstrates for the first time that HDL(CAD) does not activate endothelial antiapoptotic pathways, but rather stimulates potential endothelial proapoptotic pathways. HDL-proteome remodeling plays an important role for these altered functional properties of HDL. These findings provide novel insights into mechanisms leading to altered vascular effects of HDL in coronary disease.

 

Circulation 2013;127:891-904

 

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