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Estradiolo o estrogeni equini coniugati? Il dibattito sulla terapia sostitutiva della menopausa continua

L'entusiasmo di alcuni anni fa per la terapia sostitutiva della menopausa è crollato dopo che alcuni studi ne hanno sottolineato il rischio di eventi trombotici a carico del sistema arterioso e venoso così che la terapia estrogenica sostitutiva è stata riconsiderata ed è ora consigliata solo come sintomatica contro i disturbi della menopausa e da usarsi per il più breve tempo e alla dose più bassa possibile. I dubbi sui rischi della terapia ormonale sostitutiva erano stati principalmente sollevati dallo studio Women's Health Initiative (WHI) che era stato condotto con estrogeni equini coniugati. Da più parti era stato avanzato il dubbio che fossero proprio loro ad essere i responsabili degli eventi trombotici che si verificherebbero in misura minore quando la terapia sostituiva è condotta con altri estrogeni. Lo conferma anche lo studio osservazionale di Smith e coll., che ha rilevato che donne che assumono estrogeni equini coniugati presentano un profilo più trombogenico delle donne che assumono estradiolo sintetico ed hanno una maggiore incidenza di episodi di trombosi venosa e di infarto del miocardio, sebbene per quest'ultimo la differenza non raggiunga la significatività statistica. Il motivo del maggiore potenziale trombogenico degli estrogeni equini coniugati sta forse nel fatto che questi rappresentano una miscela di 10 o più componenti del quali non si conosce appieno l'interazione con il sistema della coagulazione. Sembra in ogni modo chiaro che differenti estrogeni orali hanno un diverso effetto sulla trombogenesi e sul rischio cardiovascolare e di questo si deve tenere conto nella prescrizione della terapia sostitutiva anche per brevi periodi.

Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens

Smith NL, Blondon M, Wiggins KL, Harrington LB, van Hylckama Vlieg A, Floyd JS, Hwang M, Bis JC, McKnight B, Rice KM, Lumley T, Rosendaal FR, Heckbert SR, Psaty BM

JAMA Intern Med 2014;174:25-31

IMPORTANCE: Little is known about the comparative cardiovascular safety of oral hormone therapy products, which impedes women from making informed safety decisions about hormone therapy to treat menopausal symptoms.
OBJECTIVE: To compare the relative clinical cardiovascular safety of 2 commonly used oral estrogen drugs-conjugated equine estrogens (CEEs) and estradiol.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Population-based, case-control study from January 1, 2003, to December 31, 2009, comparing cardiovascular event risk associated with current CEEs and estradiol use in a large health maintenance organization in which the preferred formulary estrogen changed from CEEs to estradiol during the course of data collection. Participants were 384 postmenopausal women aged 30 to 79 years using oral hormone therapy.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Incident venous thrombosis was the primary clinical outcome, and incident myocardial infarction and ischemic stroke were secondary outcomes. As validation, an intermediate clotting phenotype, the endogenous thrombin potential-based normalized activated protein C sensitivity ratio, was measured in plasma of controls.
RESULTS: We studied 68 venous thrombosis, 67 myocardial infarction, and 48 ischemic stroke cases, with 201 matched controls; all participants were current users of oral CEEs or estradiol. In adjusted analyses, current oral CEEs use compared with current oral estradiol use was associated with an increased venous thrombosis risk (odds ratio, 2.08; 95% CI, 1.02-4.27; P = .045) and an increased myocardial infarction risk that did not reach statistical significance (odds ratio, 1.87; 95% CI, 0.91-3.84; P = .09) and was not associated with ischemic stroke risk (odds ratio, 1.13; 95% CI, 0.55-2.31; P = .74). Among 140 controls, CEEs users compared with estradiol users had higher endogenous thrombin potential-based normalized activated protein C sensitivity ratios (P < .001), indicating a stronger clotting propensity.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In an observational study of oral hormone therapy users, CEEs use was associated with a higher risk of incident venous thrombosis and possibly myocardial infarction than estradiol use. This risk differential was supported by biologic data. These findings need replication and suggest that various oral estrogen drugs may be associated with different levels of cardiovascular risk.

JAMA Intern Med 2014;174:25-31