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Il mipomersen è un nuovo farmaco ipocolesterolemizzante, attualmente ancora in fase di studio. E' un oligonucleotide antisenso che riduce la sintesi dell'apolipoproteina B, inibendo la traslazione dell'RNA messaggero. La riduzione di tutte le lipoproteine contenenti apo B (VLDL, lipoproteine intermedie, LDL e Lp(a)), cioè di tutte le lipoproteine cui viene attribuito un potere aterogeno, sono le ovvie conseguenze dell'inibizione della sintesi dell'apoB. Altrettanto ovvio, è che il profondo perturbamento delle prime fasi del metabolismo lipoproteico, in particolare dell'assemblaggio dei lipidi con l'apo B nel fegato, si riflette in un'incapacità di secrezione di trigliceridi che infarciscono il fegato portando alla steatosi. In questo studio che è il primo di fase 3, il mipomersen è stato somministrato alla dose di 200 mg alla settimana a 105 pazienti ad alto rischio cardiovascolare, già in terapia ipocolesterolemizzante massimale, con colesterolo LDL medio di base di 123 mg/dL. Il mipomersen ha prodotto n calo del 37% del colesterolo LDL, del 26% della Lp(a) e del 25% dei trigliceridi. La frazione grassa del fegato è aumentata in media del 16%, ma verso la fine del periodo di trattamento si è osservata una lieve riduzione (5%) con tendenza alla normalizzazione dopo il termine della terapia, a dimostrazione che la steatosi non è un fenomeno progressivo e persistente. Gli effetti collaterali sono stati molti, principalmente reazioni nel sito di iniezione (78%), sintomi simil-influenzali (34%), elevazione delle transaminasi per più di 5 volte i limiti superiori della norma (10%).
OBJECTIVES: This study sought to examine the efficacy and safety of mipomersen for reducing atherogenic lipids and lipoproteins in patients with hypercholesterolemia.
BACKGROUND: Many patients on lipid-lowering therapies remain unable to achieve target low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels. Mipomersen, an antisense oligonucleotide inhibitor of apolipoprotein B, reduces LDL cholesterol and atherogenic lipoproteins.
METHODS: This randomized, double-blind, multicenter study enrolled 158 patients with baseline LDL cholesterol levels =100 mg/dl with, or at high risk for, coronary heart disease who were receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy. Patients received weekly subcutaneous mipomersen 200 mg (n = 105) or placebo (n = 52) for 26 weeks, with a 24-week follow-up period. Randomization was stratified by type 2 diabetes status.
RESULTS: Sixty mipomersen and 44 placebo patients completed treatment. Mean baseline LDL cholesterol levels were 122.7 and 122.6 mg/dl in the placebo and mipomersen patients, respectively. Mipomersen reduced LDL cholesterol by -36.9% compared with placebo at -4.5% (p < 0.001). Target LDL cholesterol <100 mg/dl was attained in 76% of mipomersen and 38% of placebo patients. Mipomersen also significantly reduced apolipoprotein B (-38%) and lipoprotein(a) (-24%) (p < 0.001). Common adverse events included injection site reactions (78% with mipomersen, 31% with placebo) and flu-like symptoms (34% with mipomersen, 21% with placebo). Elevations in transaminases and liver fat also occurred in some patients, and these levels returned toward baseline after treatment cessation.
CONCLUSIONS: Mipomersen significantly reduced LDL cholesterol, apolipoprotein B, and lipoprotein(a) in patients with hypercholesterolemia with, or at risk for, coronary heart disease not controlled by existing therapies.
J Am Coll Cardiol 2013;62:2178-2084
Modena, 22-23 Giugno 2023
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