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HDL ricostituite aumentano l'efflusso di colesterolo

 

CSL112 è una nuova formulazione di HDL ricostituite che dovrebbe avere gli stessi effetti positivi sull'ateroma che si sono già visti con l'infusione di complessi contenenti apo A-I Milano e di altre HDL ricostituite. L'infusione per due ore di CSL112 ha determinato un aumento pressoché immediato della rimozione del colesterolo tessutale attraverso il sistema dell'ABCA1 che poi lo cede alle HDL, il cui contenuto in colesterolo aumenta anche dell'80%. La rimozione del colesterolo stabilizza la placca instabile e in questo un contributo lo dà anche la forte azione anti-infiammatoria di CSL112. Il farmaco dunque ha le carte in regola per essere considerato di potenziale utilità nella prevenzione delle sindromi coronariche acute.

 

CSL112 enhances biomarkers of reverse cholesterol transport after single and multiple infusions in healthy subjects.

Gille A, Easton R, D'Andrea D, Wright SD, Shear CL

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2106-14


OBJECTIVE: The ability of apolipoprotein A-I (apoA-I) to transport cholesterol from atherosclerotic plaque is thought to underlie its inverse correlation with cardiovascular risk. To gauge the potential of infused apoA-I to transport cholesterol, we quantified cholesterol transport markers in human subjects infused with a novel formulation of apoA-I (CSL112).
APPROACH AND RESULTS: CSL112 was infused into human subjects in single (57 subjects) and multiple (36 subjects) ascending dose trials. Pharmacokinetic and biomarker assessments were conducted before and after infusions. CSL112 caused an immediate, up to 3-fold elevation of apoA-I and subsequent movement of tissue cholesterol into plasma. Cholesterol appeared first as unesterified cholesterol in the high-density lipoprotein (HDL) fraction and was promptly esterified by lecithin cholesterol acyltransferase. HDL cholesterol increased up to 81±16.5%. Underlying this movement of cholesterol was an immediate and strong rise in the ability of plasma to promote cholesterol efflux from cells ex vivo. CSL112 had its greatest impact on the fraction of efflux mediated by ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), a cholesterol transporter induced in cholesterol-loaded tissues such as plaque. ABCA1-dependent efflux capacity increased =630±421% and total efflux capacity by =192±40%. In keeping with this finding, we observed a profound rise in very small HDL, also known as preß1-HDL, the preferred substrate for ABCA1. Very small HDL increased =3596±941%. Elevations in apoA-I, cholesterol efflux, and very small HDL were dose-proportional over a wide range. No significant changes in atherogenic lipids were observed at any dose.
CONCLUSIONS: Infusion of CSL112 elevates the ability of plasma to withdraw cholesterol from cells. Preferential elevation of ABCA1-dependent efflux may target atherosclerotic plaque for cholesterol removal, making CSL112 a promising candidate therapy for acute coronary syndrome.

 

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2106-14

 

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