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Vupanorsen riduce i livelli di trigliceridemia e di lipoproteine aterogeniche in pazienti con diabete, steatosi epatica e ipertrigliceridemia

Simone Bini e Laura D’Ersamo, Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione - Policlinico Umberto I - Sapienza Università di Roma

 

ANGPTL3 è una glicoproteina circolante esclusivamente sintetizzata dal fegato, parte della famiglia delle Angiopoietin-like proteins. È un inibitore della lipoprotein lipasi (LPL) e della lipasi endoteliale (EL); mentre LPL ha un ruolo chiave nella clearance delle lipoproteine ricche in trigliceridi (TRL), EL agisce principalmente nel catabolismo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) [1]. La funzione principale di ANGPTL3 è quella di regolare il metabolismo periferico delle TRL, direzionandone il flusso verso i tessuti di deposito nello stato di feeding e verso i tessuti ossidativi nello stato di fasting [1–3]. La funzione di LPL negli stati di feeding e fasting è anche regolata da altre due ANGPTLs di concerto con ANGPTL3: ANGPTL4 inibisce la funzione di LPL in fasting, mentre i tetrameri ANGPTL8/ANGPTL3 la inibiscono in feeding [2,4]. Soggetti omozigoti per mutazioni loss-of-function (LOF) di ANGPTL3 mostrano ridotti livelli di trigliceridi e colesterolo circolante (sia colesterolo LDL, che colesterolo HDL). In tali soggetti è stata osservata una ridotta incidenza di aterosclerosi e un bassissimo rischio cardiovascolare [5,6]. Studi preclinici hanno evidenziato come l’inibizione di ANGPTL3 possa determinare variazioni favorevoli del profilo lipidico riducendo il rischio cardiovascolare [7,8]. Sono attualmente in corso di sperimentazione clinica due farmaci inibitori di ANGPTL3: un anticorpo monoclonale, Evinacumab [9], e un oligonucleotide antisenso Gal-NAc coniugato, Vupanorsen [10]. In entrambi i casi l’obiettivo è valutare gli effetti sulla riduzione della trigliceridemia, colesterolemia e la minima dose efficace [9,10].

Questo studio, pubblicato ad ottobre su European Heart Journal [10], era finalizzato a valutare la sicurezza e l’efficacia di Vupanorsen in relazione alla riduzione dei trigliceridi circolanti in una popolazione di soggetti ipertrigliceridemici, trattati attraverso 3 diversi regimi terapeutici vs placebo: 40 mg sottocute (sc) ogni 4 settimane (Q4W), 80 mg sc Q4W, e 20 mg sc QW. Gli obiettivi secondari dello studio consistevano nella valutazione della variazione della sensibilità insulinica (HOMA-Index), della variazione nell’accumulo epatico di lipidi (HFF) e acidi grassi liberi (FFA), oltre che della sicurezza e tollerabilità del farmaco.

Lo studio ha arruolato complessivamente 105 pazienti, randomizzati nei 4 diversi regimi di trattamento. Al sesto mese di trattamento è stata osservata una riduzione dose-dipendente della trigliceridemia del 36%, 53%, e 47% nel regime 40 mg sc Q4W, 80 mg sc Q4W, e 20 mg QW, rispettivamente. Gli stessi regimi di trattamento hanno determinato una riduzione del 41%, 59%, e 56% dei livelli di ANGPTL3 e del 40%, 61% e 52% dei livelli di ApoCIII, rispettivamente. La riduzione media delle lipoproteine circolanti, nei tre regimi di trattamento testati, è stata del 38% per le VLDL, 7% per le LDL e 24% per le HDL. La riduzione media del colesterolo totale è stata del 19%. Rispetto agli obiettivi secondari dello studio, non è stata osservata una riduzione nei livelli di HbA1C, né variazioni significative dell’HOMA-Index o della concentrazione di acidi grassi liberi circolanti. La frazione di lipidi epatica (HFF) ha mostrato un lieve incremento significativo del 4% solo nel gruppo sottoposto al trattamento 80 mg sc Q4W. Effetti avversi, principalmente lievi o locali, sono stati riportati nell’86% dei pazienti. Solo 12 pazienti hanno riportato effetti avversi moderati, mentre nessun paziente ha riportato una riduzione della conta piastrinica sotto 100 000 unità/µL (principale effetto collaterale nel trattamento con ASOs coniugati a Gal-NAc). Due pazienti hanno mostrato un incremento delle transaminasi (ALT e AST), rispettivamente oltre 3 e 5 volte la norma.

I limiti principali di questo studio sono il ridotto numero di pazienti arruolati, la bassa incidenza di malattie cardiovascolari e l’alta prevalenza del trattamento con statine nella popolazione oggetto di studio.

Il farmaco si è dimostrato sicuro ed efficace nel ridurre i livelli di trigliceridi e colesterolo circolanti. I livelli ottenuti di ANGPTL3 circolante possono essere considerati analoghi a quelli di soggetti eterozigoti per mutazioni LOF di ANGPTL3. Questi soggetti mostrano una riduzione del rischio cardiovascolare del 34-39% rispetto alla popolazione generale [6]. La riduzione del rischio cardiovascolare imputabile a Vupanorsen potrebbe essere attribuita sia alla riduzione del colesterolo non-HDL che alla riduzione assoluta della quantità di remnant circolanti, notoriamente aterogeni [11].

In conclusione, questo studio mostra per la prima volta l’efficacia di Vupanorsen nel trattamento di pazienti ipertrigliceridemici, conferma la sicurezza dell’utilizzo del farmaco ed individua la dose di 80 mg sc Q4W come la dose con maggior efficacia. Saranno necessari ulteriori studi per stabilire la riduzione del rischio cardiovascolare associata al farmaco.

 

 

Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia
Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, Figueroa AL, Piscitelli P, Singleton W, Witztum JL, Geary RS, Tsimikas S, O'Dea LSL; Vupanorsen Study Investigators.

Eur Heart J. 2020;41:3936-3945

 

BIBLIOGRAFIA

1. Kersten S. Angiopoietin-like 3 in lipoprotein metabolism. Vol. 13, Nature Reviews Endocrinology.Nat Rev Endocrinol.[Doi: 10.1038/nrendo.2017.119] 2017;13(12):731–9.
2. Bini S, D’Erasmo L, Di Costanzo A, Minicocci I, Pecce V, Arca M. The Interplay between Angiopoietin-Like Proteins and Adipose Tissue: Another Piece of the Relationship between Adiposopathy and Cardiometabolic Diseases? Vol. 22, International Journal of Molecular Sciences.Int J Mol Sci.[Doi: 10.3390/ijms22020742] 2021 Jan 13;22(2):742.
3. Zhang R. The ANGPTL3-4-8 model, a molecular mechanism for triglyceride trafficking. Vol. 6, Open Biology.Open Biol.[Doi: 10.1098/rsob.150272] 2016;6(4).
4. Chen YQ, Pottanat TG, Siegel RW, Ehsani M, Qian Y-W, Zhen EY, Regmi A, Roell WC, Guo H, Luo MJ, et al. Angiopoietin-like protein 8 differentially regulates ANGPTL3 and ANGPTL4 during postprandial partitioning of fatty acids. Journal of Lipid Research.J Lipid Res.[Doi: 10.1194/jlr.ra120000781] 2020;(317):jlr.RA120000781.
5. Di Costanzo A, Di Leo E, Noto D, Cefalù AB, Minicocci I, Polito L, D’Erasmo L, Cantisani V, Spina R, Tarugi P, et al. Clinical and biochemical characteristics of individuals with low cholesterol syndromes: A comparison between familial hypobetalipoproteinemia and familial combined hypolipidemia. Vol. 11, Journal of Clinical Lipidology.J Clin Lipidol.[Doi: 10.1016/j.jacl.2017.06.013] 2017 Sep 1;11(5):1234–42.
6. Stitziel NO, Khera A V., Wang X, Bierhals AJ, Vourakis AC, Sperry AE, Natarajan P, Klarin D, Emdin CA, Zekavat SM, et al. ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease. Vol. 69, Journal of the American College of Cardiology.J Am Coll Cardiol.[Doi: 10.1016/j.jacc.2017.02.030] 2017 Apr 25;69(16):2054–63.
7. Xu YX, Redon V, Yu H, Querbes W, Pirruccello J, Liebow A, Deik A, Trindade K, Wang X, Musunuru K, et al. Role of angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) in regulating plasma level of low-density lipoprotein cholesterol. Vol. 268, Atherosclerosis. 2018. p. 196–206.
8. Banfi S, Gusarova V, Gromada J, Cohen JC, Hobbs HH, Attie AD, Collins S, Goldberg IJ, Zechner R. Increased thermogenesis by a noncanonical pathway in ANGPTL3/8-deficient mice. [Doi: 10.1073/pnas.1717420115].
9. Ahmad Z, Banerjee P, Hamon S, Chan KC, Bouzelmat A, Sasiela WJ, Pordy R, Mellis S, Dansky H, Gipe DA, et al. Inhibition of Angiopoietin-Like Protein 3 with a Monoclonal Antibody Reduces Triglycerides in Hypertriglyceridemia. Vol. 140, Circulation.Circulation.[Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039107] 2019;140(6):470–86.
10. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, Figueroa AL, Piscitelli P, Singleton W, Witztum JL, et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia. [Doi: 10.1093/eurheartj/ehaa689].
11. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, Navar AM, Pencina M, Catapano A, Ference BA. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease. Vol. 4, JAMA Cardiology.JAMA Cardiol.[Doi: 10.1001/jamacardio.2019.3780] 2019 Dec 1;4(12):1287.

 

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