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Anno 15 • N.3/2024
Francesco Potì - Dipartimento di Medicina e Chirurgia - Unità di Neuroscienze, Università di Parma
La Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9 (PCSK9) è una proteina sintetizzata e secreta principalmente a livello epatico, capace di legare il recettore per lipoproteine a bassa densità (LDL-R) e causarne la degradazione all'interno della cellula attraverso la via lisosomiale.
E' noto che i livelli circolanti di PCSK9 possono variare ampiamente nella popolazione e ciò è stato attribuito a fattori genetici, eventuali co-morbidità (ad esempio, infarto del miocardio) e terapia con statine [1-3].
Evolocumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro PCSK9, approvato nel 2015 negli Stati Uniti ed in Europa dalle rispettive agenzie regolatorie, prescrivibile in Italia in regime di rimborsabilità SSN e sottoposto a piano terapeutico. Indicato nel trattamento delle ipercolesterolemie primarie, delle dislipidemie miste, in combinazione con statine oppure da solo o con altri ipolipidemizzanti nei pazienti intolleranti alle statine, evolocumab si è dimostrato efficace nel ridurre la colesterolemia LDL (LDL-C) dal 55% al 75% in soggetti ipercolesterolemici [4,5]. Tuttavia, non è noto se la maggiore o minore efficacia di evolocumab possa essere correlata alla variabilità dei livelli circolanti di PCSK9 riscontrabile su base individuale.
A questo scopo, Desai NR e collaboratori [*] hanno valutato la possibile associazione tra livelli basali di PCSK9 e riduzione di LDL-C su una coorte di pazienti trattati con evolocumab o placebo. Lo studio ha raccolto i dati di 3016 pazienti da quattro differenti studi clinici di fase III, in cui i pazienti ipercolesterolemici erano stati trattati con evolocumab in monoterapia (MENDEL-2) [6], in aggiunta al trattamento con statine (LAPLACE-2, RUTHERFORD-2) [7,8] e/o con ezetimibe (LAPLACE-2, GAUSS-2) [7,9]. In tali studi, i livelli di PCSK9 erano stati misurati tramite ELISA al baseline, mentre l'LDL-C era stato misurato alla decima ed alla dodicesima settimana di trattamento. L'end-point primario dello studio [*] è stato quello di valutare la variazione percentuale di LDL-C in seguito al trattamento con evolocumab 140 mg ogni due settimane o 420 mg una volta al mese, rispetto al placebo, in una popolazione suddivisa per quartili di livelli basali di PCSK9.
Al baseline, i pazienti mostravano una variazione molto alta nei livelli individuali di PCSK9, con una mediana di 323 ng/ml (scarto interquartile 258-406 ng/ml). Inoltre, i soggetti con livelli più alti di PCSK9 erano quelli percentualmente più associati al trattamento con statine (dal 56% al 13%, passando dal quarto al primo quartile) e che presentavano al baseline livelli più bassi di LDL-C (da 123 mg/dl a 137 mg/dl, dal quarto al primo quartile). Tuttavia, dopo stratificazione dei pazienti per l'uso di statine, non vi era correlazione tra livelli di PCSK9 e LDL-C.
Inoltre, lo studio [*] ha raccolto ed utilizzato i dati di 138 pazienti provenienti da quattro differenti studi clinici di fase II, nei quali il livelli plasmatici di PCSK9 erano stati dosati non solo al baseline, ma anche settimanalmente dall'ottava alla dodicesima settimana di trattamento. I dati estrapolati da queste analisi, indicano come il trattamento con evolocumab sia in grado di ridurre i livelli di PCSK9 del 90% se somministrato nella modalità 140 mg ogni due settimane o fino al 100% se somministrato 420 mg una volta al mese. Questo effetto era evidente fin dalla prima settimana di trattamento e veniva mantenuto anche dopo stratificazione dei 138 soggetti per quartili di PCSK9 (al baseline). L'effetto sui livelli di LDL-C seguiva l'andamento dell'inibizione di PCSK9, con una riduzione attestata tra il 50% ed il 70%.
Il dato più importante, tuttavia, deriva dall'analisi dell'efficacia del trattamento con evolocumab nei 3016 pazienti degli studi di fase III, stratificati per quartili di concentrazioni al baseline di PCSK9. Infatti, si è potuto dimostrare che evolocumab, somministrato in entrambe le modalità (140 mg ogni due settimane o 420 mg una volta al mese), è in grado di ridurre i livelli di LDL-C tra il 64% ed il 71% indipendentemente dai valori basali di PCSK9. Non è stata osservata alcuna correlazione tra le variazioni percentuali nei livelli di PCSK9 e LDL-C.
Importanti osservazioni vengono fornite dagli autori anche nella discussione dei risultati. Infatti, la mancanza di correlazione tra livelli di PCSK9 e LDL-C, in termini di livelli basali o riduzione percentuale, fa supporre che la relazione tra livelli di PCSK9 e di LDL-C possa dipendere dall'espressione del recettore per le LDL allo steady-state e dalla sua riserva epatica (quanto recettore l'epatocita è in grado di esporre sulla superficie dopo inibizione massimale di PCSK9).
In conclusione, lo studio ha dimostrato che il trattamento con evolocumab è in grado di ridurre in modo ugualmente efficace la colesterolemia LDL indipendentemente dai livelli basali di PCSK9.
Questo suggerisce che non vi sia un particolare vantaggio dall'individuare specifici sottogruppi di pazienti con eventuali "livelli soglia" di PCSK9 tali da poter essere considerati un fattore capace di orientare la terapia. Per le attuali conoscenze, la scelta clinica di applicare la terapia con inibitori di PCSK9 continuerà a basarsi sul beneficio che la riduzione assoluta dei livelli di LDL-C può apportare in termini di ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare.
Association Between Circulating Baseline Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 Levels and Efficacy of Evolocumab
Desai NR, Giugliano RP, Wasserman SM, Gibbs JP, Liu T, Scott R, Sabatine MS
JAMA Cardiol. 2017; 2:556-560
Bibliografia
1. Lakoski SG, Lagace TA, Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2537-2543.
2. Almontashiri NA, Vilmundarson RO, Ghasemzadeh N, et al. Plasma PCSK9 levels are elevated with acutemyocardial infarction in two independent retrospective angiographic studies. PLoS One. 2014;9(9):e106294.
3. Awan Z, Seidah NG, MacFadyen JG, et al. Rosuvastatin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER Trial. Clin Chem. 2012;58(1):183-189.
4. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al; LAPLACE-TIMI 57 Investigators. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012;380(9858):2007-2017.
5. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, et al; DESCARTES Investigators. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370(19):1809-1819.
Koren MJ, Lundqvist P, Bolognese M, et al; MENDEL-2 Investigators. Anti-PCSK9 monotherapy
Bologna, 1-3 dicembre 2024
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