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Elevati livelli di lipoproteina (a) e Sindrome Coronarica Acuta prematura, un’associazione clinica sempre più evidente

Felice Gragnano - Divisione di Cardiologia Clinica Universitaria, AORN Sant’Anna e San Sebastiano di Caserta; Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e Respiratorie, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Quante volte di fronte ad un paziente giovane con sindrome coronarica acuta (SCA), in assenza dei “classici” fattori di rischio cardiovascolare ci siamo chiesti: “Qual è la causa di questo evento? Cosa ci sfugge?”. In questi pazienti, che sviluppano un evento cardiovascolare inatteso, è importante eseguire una valutazione diagnostica approfondita, che includa lo studio di marcatori di rischio atero-trombotico meno noti, ma altrettanto importanti. Tra questi, la lipoproteina (a) [Lp(a)] è da tempo riconosciuta come un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo e la progressione dell’aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari [1,2]. La Lp(a) ha una struttura molto simile a quella delle particelle di colesterolo LDL (LDL-C), differenziandosene per la presenza dell’apolipoproteina (a) [apo(a)] legata in maniera covalente all’ apolipoproteina B (apoB). Livelli elevati di Lp(a) possono esercitare un’azione pro-aterogena sull’endotelio vascolare potenzialmente più marcata rispetto a quella esercitata da LDL-C, a causa dell’elevata affinità di legame della lipoproteina per l’endotelio vascolare e degli effetti pro-infiammatori e pro-trombotici legati all’apo(a) [3]. Per questi motivi, Lp(a) potrebbe rappresentare un fattore di rischio (ed un possibile target terapeutico) ancora ampiamente inesplorato nei pazienti con eventi cardiovascolari e coronarici prematuri, inducendo una rapida progressione della malattia aterosclerotica in questi pazienti fin dall’età giovanile.

Lo studio. In questo contesto si inserisce lo studio condotto da Rallidis et al. e pubblicato su Atherosclerosis a febbraio di quest’anno, che ha valutato l’associazione tra i livelli di Lp(a) e lo sviluppo di SCA in età giovanile (< 45 anni). Lo studio, con disegno osservazionale caso-controllo, ha incluso 1.457 pazienti con SCA (496 con meno di 45 anni) valutati ad almeno 6 mesi dall’evento acuto, e 2.090 controlli (986 con meno di 45 anni).

Quali sono le novità contenute nel lavoro? Il confronto tra le due popolazioni ha evidenziato come ad ogni aumento di 10 mg/dL di Lp(a) corrisponda un incremento del rischio di sviluppare una SCA del 4% nei pazienti con meno di 45 anni (95% CI, 1,01 - 1,02) e del 2% nei pazienti con 45-60 anni (95% CI, 1,01 - 1,02), rispetto ai controlli. Inoltre, in presenza di livelli di Lp(a) circolante >50 mg/dL, il rischio di SCA risultava quasi triplicato al di sotto dei 45 anni (OR = 2,88; 95% CI, 1,7 - 4,6) e raddoppiato (OR = 2,06; 95% CI, 1,4 - 3,2) tra 45 e 60 anni rispetto ai controlli; al contrario, non si evidenziava un aumento significativo del rischio di SCA nei pazienti con più di 60 anni. Altro dato interessante emerso dallo studio è che i livelli di Lp(a) mostravano un’associazione positiva con la concentrazione plasmatica di LDL-C, più di frequente al di sopra della soglia dei 70 mg/dL nei pazienti con elevati livelli di Lp(a) (OR = 2,45; 95% CI, 1,39 - 4,33, p = 0,002). Inoltre, i livelli di Lp(a) si associavano ad una probabilità significativamente più alta di SCA (OR per 1 mg/dL = 1,01; 95% CI, 1,01 - 1,02) proprio nei pazienti con aumentati livelli di LDL-C (> 70 mg/dL); al contrario l’associazione non era significativa nei pazienti con LDL-C al di sotto di 70 mg/dL. È possibile quindi speculare su questi dati immaginando una relazione bidirezionale tra Lp(a) e LDL, con un effetto sinergico esercitato dalle due lipoproteine sullo sviluppo, sulla progressione, e sulla presentazione clinica della malattia atero-trombotica coronarica.

I limiti dello studio. Il limite maggiore dello studio è il suo disegno osservazionale caso-controllo. Attraverso la scelta di appropriati criteri d’inclusione e l’attenta analisi dei dati, gli autori hanno cercato di ridurre il rischio di errori sistematici (es. selection bias e recall bias), pur non potendo eliminare del tutto il possibile impatto di fattori di confondimento.

Conclusioni. Lo studio conferma di fatto il ruolo della Lp(a) come fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di eventi cardiovascolari. Inoltre, l’analisi degli autori evidenzia come elevati livelli di Lp(a) possano esercitare un maggiore impatto clinico nei pazienti più giovani (soprattutto in presenza di livelli di LDL-C > 70 mg/dL), suggerendo un possibile continuum decrescente con l’avanzare dell’età per cui l’associazione tra rischio cardiovascolare e Lp(a) risulta massima al di sotto dei 45 anni, è di minore entità (seppur conservato) tra i 45-60 anni, e diventa non significativa dopo i 60 anni.

Quali sono le possibili implicazioni? Le implicazioni cliniche dello studio nella gestione dei pazienti con SCA giovanile sono interessanti, e possono essere riassunte nei seguenti 3 punti:

Uno screening per Lp(a) è fortemente raccomandato nei pazienti con SCA giovanile, soprattutto in assenza di altri fattori di rischio convenzionali.
In considerazione del fatto che i livelli di Lp(a) sono in larga parte geneticamente determinati, uno screening dei familiari dei pazienti con SCA giovanile e livelli elevati di Lp(a) deve essere raccomandato nella pratica clinica allo scopo di identificare la presenza di iperlipoproteinemia.
Il netto incremento del rischio di eventi che si osserva nei pazienti con livelli molto elevati di Lp(a) (al di sopra di 50 mg/dL) suggerisce possibili implicazioni terapeutiche per la riduzione dei livelli di Lp(a), specialmente nella popolazione di pazienti con SCA in età giovanile.

Da questo punto di vista, le terapie ipolipemizzanti orali (es. statine, ezetimibe, niacina) determinano una riduzione di non più del 20% dei livelli di Lp(a) circolante [1,2,4]. Anche farmaci innovativi ed a spiccata azione ipocolesterolemizzante, come gli inibitori di PCSK9 (5), hanno dimostrato un effetto modesto nella riduzione di Lp(a) (al di sotto del 30%) [2,6]. Iniziali esperienze hanno valutato l’efficacia dei nuovi oligonucleotidi antisenso (ASO) anti-apo(a), farmaci in grado di bloccare l’assemblaggio di Lp(a) e di ridurne i livelli plasmatici di oltre il 70% [7]. Ad oggi, l’aferesi delle lipoproteine, con la rimozione extracorporea delle lipoproteine aterogene, rappresenta l’unico approccio terapeutico applicabile nella pratica clinica in grado di ridurre drasticamente (di oltre il 50%) i livelli di Lp(a). Dati recenti sembrano suggerire il possibile beneficio clinico di questo trattamento nei pazienti con malattia aterosclerotica documentata e storia di eventi cardiovascolari [8,9]. Nuovi studi sono attesi nel prossimo futuro per confermare il ruolo di Lp(a) nella gestione dei pazienti con SCA in età giovanile e valutare il possibile beneficio clinico di un trattamento che riduca i livelli della lipoproteina in questa popolazione.

High levels of lipoprotein (a) and premature acute coronary syndrome
Rallidis LS, Pavlakis G, Foscolou A, Kotakos C, Katsimardos A, Drosatos A, Zolindaki M,
Panagiotakos DB.
Atherosclerosis. 2018;269:29-34

BIBLIOGRAFIA

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4. Awad K., Mikhailidis DP., Katsiki N., Muntner P., Banach M. Effect of Ezetimibe Monotherapy on Plasma Lipoprotein(a) Concentrations in Patients with Primary Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Drugs 2018;78(4):453-462.
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8. Schettler VJJ., Neumann CL., Peter C., et al. Current insights into the German Lipoprotein Apheresis Registry (GLAR) – Almost 5 years on. Atheroscler Suppl 2017;30:50–5.
9. Pokrovsky SN., Afanasieva OI., Safarova MS., et al. Specific Lp(a) apheresis: A tool to prove lipoprotein(a) atherogenicity. Atheroscler Suppl 2017;30:166–73.