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Ridurre il colesterolo LDL e ridurre l’infiammazione: risultati dai trials con anticorpi monoclonali anti-PCSK9

Andrea Baragetti - Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano e Centro SISA per lo Studio dell’Aterosclerosi, Ospedale E. Bassini, Cinisello Balsamo (MI)

Introduzione

Non vi è ormai più dubbio sul fatto che elevati livelli di colesterolo contenuto nelle lipoproteine ricche in ApoB rappresentino un biomarcatore per la malattia cardiovascolare (CV) e ne siano anche un fattore causale.
Qualsiasi approccio sviluppato volto alla riduzione della colesterolemia LDL ha fornito risultati soddisfacenti, permettendo di dedurre che una mmol/L di LDL-C ridotta equivale alla riduzione lineare del 23% del rischio di eventi CV (1). Non solo; attraverso avanzate metodiche di imaging, è stato mostrato che il dimezzamento di LDL-C fino 60 mg/dL, garantisce una regressione del 3% nel volume percentuale di stenosi nei maggiori distretti coronarici (2). Pertanto: “the lower, the better”, senza limiti. Se da una parte le statine continuano a rappresentare il trattamento più efficace per questo obbiettivo, ad oggi un beneficio superiore sembra essere garantito dalla terapia con anticorpi monoclonali contro PCSK9. Infatti, i dati provenienti dallo studio FOURIER hanno confermato un’aggiuntiva riduzione del 15% degli eventi cardiovascolari in pazienti trattati con evolocumab rispetto a pazienti con il solo trattamento con statine (3), rafforzando il concetto per cui il beneficio nella riduzione di eventi CV dipenda dalla riduzione del colesterolo. D’altro canto, seppur non scevri di aspetti controversi, risuona ancora l’eco dei risultati dello studio CANTOS, con i quali è stata dimostrata una riduzione nella mortalità cardiovascolare in pazienti in prevenzione secondaria con livelli di proteina C reattiva ad elevata sensibilità (hsCRP > 2mg/L) alla massima dose con canakinumab ( inibitore selettivo dell’attività dell’interleukina 1-beta, player del sistema dell’inflammasoma (4)), indipendentemente dall’effetto di terapie ipolipemizzanti concomitanti.

Questo fervido background ha quindi razionalizzato l’analisi secondaria dello studio FOURIER, pubblicata a marzo di quest’anno su Circulation da parte di Bohula A e colleghi (5).
Il lavoro ha analizzato l’efficacia di evolocumab per la riduzione di eventi in pazienti a elevato rischio CV stratificati in funzione a) dei soli livelli di Proteina C-Reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), e b) intersecando questi ultimi con i livelli di LDL-C raggiunti dopo il primo mese di trattamento.
I risultati più rilevanti dell’analisi possono così essere riassunti:
- i livelli più alti di hsCRP (> 3 mg/L) hanno predetto una maggiore mortalità cardiovascolare e il trattamento con evolocumab è stato efficace in maniera consistente a tutti i livelli di hsCRP (in misura maggiore, in quelli più alti).
- I pazienti che più hanno beneficiato del trattamento non sono coloro che hanno soltanto raggiunto target più significativi nella riduzione di LDL-C a un mese di trattamento con evolocumab, ma coloro che al contempo mostravano anche livelli di hsCRP più elevati alla randomizzazione.

Quali sono le novità contenute nel lavoro?

Lo studio innanzitutto conferma l’utilità dell’approccio ipolipemizzante più aggressivo al fine di ridurre il rischio cardiovascolare residuo, quando elevato. In secondo luogo i risultati di questa analisi vogliono suscitare interesse anche sul piano sperimentale, in quanto a) ipotizzano il dogma “the lower, the better” anche per il profilo infiammatorio, b) lasciano aperto il dibattito su quale sia il ruolo di entrambi i fattori, colesterolo e infiammazione, nella manifestazione clinica del fenomeno aterosclerotico..

I limiti dello studio

Occorre analizzare con cautela i dati provenienti da questa analisi “esplorativa”. Essa è stata condotta sulla base di valori di LDL-C dopo un mese di trattamento dalla randomizzazione (al momento della massima efficacia da parte di evolocumab nella riduzione di LDL-C) e la variazione di hsCRP nella medesima finestra temporale non era disponibile. Non va inoltre dimenticato che i pazienti erano già in terapia con statina alla massima dose tollerata e, pertanto, non è da escludere un effetto precedente alla randomizzazione, nemmeno sui livelli di hsCRP. Questa speculazione spiegherebbe il minor benefit conferito dal trattamento con evolocumab nella riduzione di eventi cardiovascolare in pazienti già ampiamente a target a un mese dalla randomizzazione, indipendentemente dai livelli di hsCRP.

Quali sono le possibili implicazioni?

I risultati provenienti da questo studio estendono precedenti osservazioni sperimentali. Infatti il controllo farmacologico di PCSK9 riduce l’attivazione infiammatoria e il potere adesivo di monociti pro-infiammatori sull’endotelio danneggiato (6). Ulteriori approcci, anche genetici, sono tuttavia necessari al fine di meglio chiarire la relazione tra metabolismo cellulare di PCSK9, sua secrezione sistemica, e meccanismi di attivazione immuno-infiammatoria.
Malgrado le limitazioni, i dati provenienti da questa analisi “spin-off” dello studio FOURIER sono utili a sottolineare la rilevanza dell’aspetto infiammatorio durante l’aterogenesi. Seppur il colesterolo LDL-C rimanga il principale target di qualsiasi terapia ipolipemizzante, il messaggio derivante da questo studio è che rimane, ad oggi, ancora ampio margine per poter massimizzare l’efficacia terapeutica in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare residuo.

Inflammatory and Cholesterol Risk in the FOURIER Trial
Bohula EA, Giugliano RP, Leiter LA, Verma S, Park JG, Sever PS, Lira Pineda A, Honarpour N, Wang H, Murphy SA, Keech A, Pedersen TR, Sabatine MS.
Circulation 2018;138:131-140

BIBLIOGRAFIA

1. Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions. JAMA 2016 Sep 27;316(12):1289.
2. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis. JAMA 2006;295(13):1556.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;376(18):1713–22.
4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017;377(12):1119–31.
5. Bohula EA, Giugliano RP, Leiter LA, Verma S, Park J-G, Sever PS, et al. Inflammatory and Cholesterol Risk in the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Patients With Elevated Risk). Circulation 2018;138:131-140.
6. Bernelot Moens SJ, Neele AE, Kroon J, van der Valk FM, Van den Bossche J, Hoeksema MA, et al. PCSK9 monoclonal antibodies reverse the pro-inflammatory profile of monocytes in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2017;38(20):1584–93.