SISAUpdate

La terapia con Evolocumab nei pazienti con arteriopatia degli arti inferiori

Arturo Cesaro, Divisione di Cardiologia Clinica Universitaria, AORN Sant’Anna e San Sebastiano di Caserta; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Gli inibitori di PCSK9 sono l’innovazione farmacologica più importante negli ultimi 10 anni nel campo della lipidologia e della cardiologia, avendo apportato evidenze in termini di efficacia e di sicurezza sugli eventi cardiovascolari.
La presenza di Peripheral Artery Disease (PAD) è un marcatore rischio cardiovascolare e i pazienti affetti, presentano tassi di eventi superiori a quelli di altre popolazioni stabili con aterosclerosi (1,2).

I pazienti con malattia vascolare periferica sono ad alto rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) come infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare (3). Inoltre, questi pazienti hanno una morbilità significativa per eventi avversi maggiori agli arti inferiori (MALE) come ischemia acuta degli arti, rivascolarizzazione periferica urgente e amputazione.

Lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) (4) è stato un trial molto ampio che ha arruolato pazienti con malattia aterosclerotica coronarica cerebrovascolare e periferica e che ha indagato gli outcome cardiovascolari in pazienti in trattamento con l’ inibitore di PCSK9 Evolocumab. Questo studio ha stabilito, per la prima volta, che ridurre al massimo i livelli di LDL-C, oltre quanto già raggiungibile con la terapia standard, comporta una ulteriore riduzione di eventi cardiovascolari maggiori.
Sulla base di questi risultati entusiasmanti, Bonaca et al. (5) hanno pubblicato su Circulation una sotto analisi del FOURIER che ha studiato nel dettaglio i pazienti con PAD.
Da un totale di 27564 pazienti arruolati nel trial, sono stati analizzati i dati di 3642 pazienti (13.2%) che avevano storia di malattia arteriosa agli arti inferiori sintomatica. Di questi, 2067 (56.8%) avevano già ricevuto una rivascolarizzazione, 126 (3.5%) avevano avuto una amputazione per cause vascolari e 2518 (69.3%) avevano un indice ABI (Ankle-Brachial Index) <0.85 e sintomi di claudicatio.

I pazienti con PAD hanno mostrato un rischio cardiovascolare (CV) maggiore, infatti nel braccio placebo questi hanno presentato un tasso di endpoint primario (composito di eventi CV maggiori, infarto del miocardio, stroke, ospedalizzazione per angina instabile e rivascolarizzazione) e di endpoint secondario (composito di morte CV, infarto del miocardio e stroke) maggiore rispetto ai pazienti senza PAD (16.8% vs 12.1%, p<0.001 e 13.0% vs 7.6%, p<0.001 rispettivamente). Questo trend si confermava se i pazienti venivano ulteriormente stratificati e nei pazienti polivasculopatici (con PAD e precedente infarto o stroke) vi era un’alta incidenza di morti per cause CV, infarti o stroke rispetto ai pazienti senza PAD (14.9% vs 10.3%, p= 0.0028). Per quanto riguarda i MALE, questi sono stati maggiori nel gruppo con PAD (2.4% versus 0.2%; p<0.001).

I pazienti arruolati partivano da una mediana di valori di LDL-C al basale di 94 mg/dl, con una riduzione a 48 settimane del 59%, in linea con i dati di efficacia di evolocumab. Si sono avuti risultati eccezionali in termini di riduzione degli endpoint nei pazienti trattati; nei pazienti con PAD, evolocumab ha ridotto l’endpoint primario del 21% (13.3% vs 16.8%; HR, 0.79; 95% CI, 0.66–0.94; P=0.0098) e il composito di morte CV, infarto o stroke del 27%. Si è avuta una riduzione dei MALE del 42% (0.27% vs 0.45%; HR, 0.58; 95% CI, 0.38–0.88;P=0.0093; ARR, 0.18%), con una riduzione del rischio relativo per tutti i pazienti trattati con PAD, con o senza pregressi eventi CV.
In questo studio, i pazienti sono stati stratificati al basale in pazienti con PAD sintomatica agli arti inferiori e pazienti senza PAD. Erano distinte inoltre due popolazioni con PAD sintomatica: una popolazione con PAD sintomatica agli arti inferiori e malattia multivasale e una popolazione ristretta con PAD sintomatica come manifestazione primaria della malattia aterosclerotica.

Tuttavia, non sono state utilizzate ulteriori classificazioni per differenziare i pazienti in base allo stato della patologia, alla gravità, all’estensione e alla localizzazione delle lesioni aterosclerotiche. Le linee guida ESC 2017 sulla diagnosi e il trattamento della malattia arteriosa periferica (3) suggeriscono di classificare i pazienti con malattia delle arterie degli arti inferiori secondo le classificazioni di Fontaine o Rutherford, considerando le loro diverse presentazioni cliniche. Nel particolare la classificazione di Fontaine valuta la sintomatologia del paziente in base alla distanza percorsa, prevedendo 4 stadi, dal I che identifica pazienti asintomatici, passando per pazienti che accusano sintomi per distanze brevi (es. < 200 mt) fino a pazienti sintomatici a riposo con presenza di lesioni gangrenose. Allo stesso modo, la classificazione di Rutherford valuta la claudicatio, prevedendo tre gradi, dal paziente asintomatico o con claudicatio lieve fino al paziente sintomatico a riposo e con lesioni trofiche. Questo risulta importante in quanto gli outcomes dei pazienti con PAD variano in base alla localizzazione della malattia (6) e dall'estensione della malattia, valutata dal numero di lesioni ostruttive (7). Un paziente che si trova in un stadio avanzato di PAD secondo le classificazioni sopradescritte presenta un outcome peggiore di chi si colloca in stadi iniziali, così come i pazienti con presenza di numerose lesioni aterosclerotiche o localizzate in determinati punti.

Nello studio queste variabili non vengono considerate dividendo i pazienti in coloro che presentano o la patologia aterosclerotica agli arti inferiori, ma non differenziandoli per gravità. Nonostante la rilevanza dell’analisi pubblicata, ulteriori stratificazioni dei pazienti con PAD basate sulla gravità dei sintomi, sulla localizzazione della malattia e sul numero di lesioni potrebbero chiarire ulteriormente i dati, permettendoci di valutare l'efficacia di evolocumab in vari sottogruppi di pazienti con diverso rischio cardiovascolare al basale (8).

Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk)
Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, Keech AC, Pineda AL, Kanevsky E, Kuder J, Murphy SA, Jukema JW, Lewis BS, Tokgozoglu L, Somaratne R, Sever PS, Pedersen TR, Sabatine MS.
Circulation 2018;137:338-350

BIBLIOGRAFIA

1. Suárez C, Zeymer U, Limbourg T, Baumgartner I, Cacoub P, Poldermans D, et al. Influence of polyvascular disease on cardiovascular event rates. Insights from the REACH Registry. Vasc Med. 2010;15(4):259–65.
2. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of Peripheral Artery Disease. Circ Res. 2015 Apr 24;116(9):1509–26.
3. Aboyans V, Ricco J-B, Bartelink M-LEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39(9):763–816.
4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–22.
5. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, Keech AC, Pineda AL, Kanevsky E, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease. Circulation]. 2018;137:338–50.
6. Aboyans V, Desormais I, Lacroix P, Salazar J, Criqui MH, Laskar M. The General Prognosis of Patients With Peripheral Arterial Disease Differs According to the Disease Localization. J Am Coll Cardiol. 2010;55:898–903.
7. Smolderen KG, van Zitteren M, Jones PG, Spertus JA, Heyligers JM, Nooren MJ, et al. Long-term prognostic risk in lower extremity peripheral arterial disease as a function of the number of peripheral arterial lesions. J Am Heart Assoc. 2015;4(10).
8. Calabrò P, Gragnano F, Cesaro A. Letter by Calabrò et al Regarding Article, “Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibiti. Circulation. 2018;138:218–9.