SISAUpdate


Bookmark and Share

L’alterazione dell’efflusso di colesterolo nelle cellule ematopoietiche accelera l’aterosclerosi in modelli sperimentali di artrite reumatoide

Fabrizia Bonacina - Laboratorio di Lipoproteine, Immunità ed Aterosclerosi – Dipartimento di scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli studi di Milano

 

Colesterolo e infiammazione rappresentano un binomio fisiopatologico all’origine di numerose malattie cardiovascolari, prima tra tutte l’aterosclerosi. Infatti, l’accumulo di colesterolo nelle cellule immunitarie, e in particolare nei macrofagi, innesca una risposta infiammatoria che promuove l’attivazione dell’inflammasoma e la produzione di IL-1β, evento associato ad un’accelerata aterosclerosi in modelli sperimentali [1]. Dalla pratica clinica si evince, parallelamente, come, in soggetti trattatati con terapia ipolipemizzante, contraddistinti da elevati indici infiammatori al baseline, la riduzione del rischio cardiovascolare sia da attribuire ad un concomitante abbassamento dei livelli di LDL-C e di proteina C reattiva (hsCRP), un marcatore sistemico di infiammazione [2]. Da una prospettiva differente, è invece interessante notare come alterazioni del metabolismo lipidico nelle cellule immunitarie predispongano a risposte immuno-infiammatorie, spesso associate alle malattie autoimmunitarie [3, 4].

 

Tuttavia, ancora poco chiaro risulta il contributo della sola infiammazione sul rischio cardiovascolare: un aiuto in questo senso viene dall’esperienza clinica delle malattie autoimmunitarie. Tra queste, l’artrite reumatoide (RA) è stata infatti associata ad un aumento del 50% della morbilità e mortalità cardiovascolare rispetto alla popolazione generale [5]. Sebbene non siano ancora stati accertati i meccanismi, si ritiene che l’infiammazione cronica associata alla malattia acceleri lo sviluppo dell’aterosclerosi.

 

Nel recente lavoro condotto da A. J. Murphy e collaboratori [*], sono stati indagati i meccanismi molecolari che legano la risposta immuno-infiammatoria osservata nella RA all’aumentata aterosclerosi. Avvalendosi di un modello murino di RA, gli autori hanno dimostrato che questa patologia promuove uno stato di monocitosi, caratterizzata da un aumento dei monociti pro-infiammatori, Ly6Chi, e una riduzione di quelli anti-infiammatori, Ly6Clo. Tale monocitosi è determinata dall’accumulo di colesterolo nei progenitori ematopoietici circolanti (HSPCs) dovuta alla downregolazione di Apoe, Abca1 ed Abcg1, geni deputati all’efflusso di colesterolo, confermando che l’accumulo di colesterolo nei lipid rafts amplifica la proliferazione delle HSPCs [6].

 

Per indagare, quindi, se la risposta immuno-infiammatoria osservata nella RA fosse causa o conseguenza dell’alterazione del metabolismo del colesterolo nelle cellule HSPCs, gli autori hanno utilizzato un modello di trapianto competitivo in cui cellule di midollo osseo di topi WT e ApoE KO sono state trapiantate contemporaneamente in topi artritici. Questo approccio è stato utilizzato per distinguere il ruolo patologico di HSPCs controllo (cellule WT), rispetto a cellule caratterizzate, indipendentemente da RA, da un accumulo di colesterolo e aumentata attività proliferativa (cellule ApoE KO) [6]. I risultati hanno mostrato come cellule WT e ApoE KO presentino una simile polarizzazione verso monociti Ly6Chi ed una riduzione dell’espressione di Abca1, analogamente a quanto osservato in HSPCs WT incubate con siero di un topo artritico. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l’infiammazione sistemica associata alla RA causi un’alterazione metabolica (riduzione dei pathway deputati all’efflusso di colesterolo) che predispone ad un’aumentata mielopoiesi e monocitosi. In aggiunta, gli autori hanno confermato che pazienti affetti da RA presentano monocitosi, associata ad una downregolazione dei geni coinvolti nell’efflusso di colesterolo nei leucociti circolanti, conferendo al lavoro anche una traslazione clinica.

 

Successivamente, gli autori hanno indagato se l’infiammazione guidata dalla RA incidesse sullo sviluppo di aterosclerosi. Le lesioni di topi artritici hanno mostrato un fenotipo meno stabile caratterizzato da una riduzione del contenuto di collagene, un aumento dell’accumulo lipidico e di monociti/macrofagi, rispetto a topi controllo e migliorato dalla somministrazione di HDL ricombinanti (rHDL). Da notare come l’uso di rHDL abbia corretto la monocitosi, senza incidere sullo score clinico della RA e sui livelli di colesterolo plasmatico.

 

Questo lavoro dimostra come l’infiammazione rivesta un ruolo significativo nel promuovere un’alterazione del metabolismo del colesterolo nelle cellule immunitarie, che concorrono ad accelerare il processo aterosclerotico ed aumentare così il rischio cardiovascolare osservato nei pazienti affetti da RA.

 

La RA potrebbe quindi esemplificare un generale meccanismo all’interno del quale l’infiammazione sistemica cronica altera il metabolismo lipidico delle cellule immunitarie provocando monocitosi ed aumentando il rischio cardiovascolare. Comprendere i precisi meccanismi che controllano l’efflusso di colesterolo nelle cellule immunitarie risulta quindi critico per individuare nuovi target, soprattutto a fronte dell’osservazione che, ad oggi, l’aumento del HDL-C non ha fornito un vantaggio nella riduzione del rischio cardiovascolare.

 

Lo studio CANTOS ha fornito per la prima volta l’evidenza che oltre al controllo dei lipidi plasmatici, anche l’infiammazione può essere considerata un bersaglio per un innovativo approccio integrato nel trattamento delle malattie cardiovascolari [7]. In aggiunta a questo, la possibilità di sfruttare la modulazione del metabolismo del colesterolo per controllare la risposta immunitaria apre nuovi scenari e applicazioni terapeutiche al binomio colesterolo e infiammazione.

 

 

Defective cholesterol metabolism in haematopoietic stem cells promotes monocyte-driven atherosclerosis in rheumatoid arthritis
Dragoljevic D, Kraakman MJ, Nagareddy PR, Ngo D, Shihata W, Kammoun HL, Whillas A, Lee MKS, Al-Sharea A, Pernes G, Flynn MC, Lancaster GI, Febbraio MA, Chin-Dusting J, Hanaoka BY, Wicks IP, Murphy AJ.
Eur Heart J. 2018;39(23):2158-2167

 

BIBLIOGRAFIA

1. Baldrighi, M., Z. Mallat, and X. Li, NLRP3 inflammasome pathways in atherosclerosis. Atherosclerosis, 2017. 267: p. 127-138.
2. Catapano, A.L., A. Pirillo, and G.D. Norata, Vascular inflammation and low-density lipoproteins: is cholesterol the link? A lesson from the clinical trials. Br J Pharmacol, 2017. 174(22): p. 3973-3985.
3. Westerterp, M., E.L. Gautier, A. Ganda, et al., Cholesterol Accumulation in Dendritic Cells Links the Inflammasome to Acquired Immunity. Cell Metab, 2017. 25(6): p. 1294-1304 e6.
4. Ito, A., C. Hong, K. Oka, et al., Cholesterol Accumulation in CD11c(+) Immune Cells Is a Causal and Targetable Factor in Autoimmune Disease. Immunity, 2016. 45(6): p. 1311-1326.
5. Mason, J.C. and P. Libby, Cardiovascular disease in patients with chronic inflammation: mechanisms underlying premature cardiovascular events in rheumatologic conditions. Eur Heart J, 2015. 36(8): p. 482-9c.
6. Murphy, A.J., M. Akhtari, S. Tolani, et al., ApoE regulates hematopoietic stem cell proliferation, monocytosis, and monocyte accumulation in atherosclerotic lesions in mice. J Clin Invest, 2011. 121(10): p. 4138-49.
7. Ridker, P.M., B.M. Everett, T. Thuren, et al., Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med, 2017. 377(12): p. 1119-1131.

 


Area Soci

Eventi

33° Congresso Nazionale


33° Congresso Nazionale

Roma, 24-26 novembre 2019
Save the date

[continua a leggere]

Congresso Regionale SISA Sezione Lombardia

Milano, 24-26 Ottobre 2019

[continua a leggere]

Congresso Regionale SISA Sezione Toscana

Pisa, 7-8 Giugno 2019

[continua a leggere]

Congresso Regionale SISA Sezione Lazio

Roma, 8 Giugno 2019

[continua a leggere]

EAS Advanced Course in Rare Lipid Disease

Cinisello B.mo (Mi), 19 Ottobre 2018

[continua a leggere]

Giornale Italiano Arteriosclerosi

Rivista in lingua italiana
riservata ai Soci S.I.S.A.
Ultimo numero:
Anno 10 • N.1/2019

[continua a leggere]

Rivista NMCD

Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases

Istruzioni per l'accesso online

IF 2017: 3.318


Diateca

EAS Advanced Course in Rare Lipid Disease
[continua a leggere]
Progetto vincitore della Borsa di Studio "Andrea Mezzetti" 2017
[continua a leggere]

Newsletter

Per essere informati sulle novità di S.I.S.A. iscrivetevi alla nostra newsletter inserendo
il vostro indirizzo di posta elettronica

Progetto LIPIGEN

LIPIGEN
Nuovo sito dedicato al Progetto LIPIGEN

 

Progetto LIPIGEN - Vecchio portale
E' necessario essere loggati come utente
Lipigen per poter accedere alla pagina

PROject Statin Intolerance SISA

 

PROSISA – PROject Statin Intolerance SISA
E' necessario essere loggati come utente
PROSISA per poter accedere alla pagina

GILA - Lipoprotein Aferesi

 

Gruppo Interdisciplinare Lipoprotein Aferesi
(Accesso Gruppo GILA-Lipoprotein Aferesi)

E' necessario essere loggati come utente del Gruppo GILA per poter accedere

 

Gruppo Interdisciplinare Lipoprotein Aferesi
(Documentazione ad accesso libero)

Pagina informativa per medici e pazienti