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Notizie dal 33° Congresso Nazionale SISA - 24 novembre

Biomarcatori emergenti nella valutazione e stratificazione del rischio aterosclerotico e cardiovascolare

Nel simposio congiunto SISA-SIBIOC è stato discussa la possibile utilità di alcuni biomarcatori nella valutazione e stratificazione del rischio cardiovascolare. Tra questi, particolare rilevanza sembrano avere Lp(a) (discussa dal Prof. G.B. Vigna), Troponina (D.ssa L. Agnello) e galectina-3 (D.ssa MD Di Taranto). Lp(a) è una lipoproteina formata da una LDL legata a una molecola di apo(a). Apo(a) è costituita da unità chiamate “kringle”; tra questi, il kringle 4 può essere presente in numero variabile di copie e questo crea un elevata variabilità nei livelli plasmatici. Lp(a) ha effetto pro-aterogeno e pro-infiammatorio. La distribuzione della Lp(a) nella popolazione generale è particolarmente scodata, e circa il 20% della popolazione presenta valori >50 mg/dL. Esiste un’associazione tra livelli di Lp(a) e rischio di stenosi; il terzile più elevato è associato a maggior rischio di evento cardiaci. Elevati livelli di Lp(a) si associano anche a maggior rischio di arteriopatia periferica. Polimorfismi nel gene Lp(a) che determinano elevati livelli circolanti sono associati a aumentato rischio cardiovascolare. Le attuali linee guida suggeriscono che Lp(a) dovrebbe essere misurata almeno 1 volta per identificare i soggetti con valori elevati, in quanto a elevato rischio cardiovascolare; inoltre, i livelli di Lp(a) consentono di stratificare meglio i pazienti. Le statine aumentano Lp(a), mentre altri farmaci ipolipemizzanti (compreso PCSK9) la riducono circa del 30%. E’ in studio un oligonucleotide antisenso (ASO) per Lp(a), efficace nel ridurne i livelli circa dell’80 per cento. La troponina (Tn) è un marker cardiaco specifico. Può essere dosata con diversi saggi, e quelli a più elevata sensibilità sono in grado di dosare Tn nel 95 per cento della popolazione, identificando così non solo eventi ischemici maggiori ma anche eventi minori. La Tn può essere rilasciata sia in seguito a necrosi cellulare ma anche per apoptosi, o per un danno reversibile con rilascio temporaneo del contenuto intracellulare. Quest’ultima condizione potrebbe esporre a maggior rischio di eventi futuri. La stratificazione dei pazienti in base ai livelli di Tn permette di identificare meglio i soggetti a maggior rischio e quindi aumenta l’effetto predittivo. Una metanalisi ha mostrato che all’aumentare dei livelli di Tn aumenta rischio cardiovascolare e mortalità. Inoltre, soggetti che presentano incremento di Tn nel tempo hanno aumentato rischio cardiovascolare rispetto a soggetti in cui i livelli non variano o diminuiscono. Sono necessari ulteriori studi per comprendere se lo screening sulla popolazione generale sia efficace per la prevenzione cardiovascolare e sia economicamente sostenibile. Le galectine sono proteine che legano i carboidrati. La galectina-3 (gal-3) è coinvolta in crescita, proliferazione e differenziazione cellulare, oltre che nell’infiammazione, ed è coinvolta quindi in diverse patologie (cancro, malattia renale, aterosclerosi). Nella placca aterosclerotica, galectina-3 contribuisce al richiamo di monociti e alla formazione delle foam cells; topi che non esprimono questa proteina hanno meno placca aterosclerotica; il siero di pazienti che hanno subito endoarterectomia hanno elevato livelli di gal-3. Durante infarto miocardico (MI), l’aumento di gal-3 nelle prime fasi di associa a minore morte cellulare, mentre elevati livelli persistenti dopo MI si associano a fibrosi e successivo scompenso cardiaco. Quindi gal-3 è stata suggerita come biomarker. Valori >17 ng/ml hanno prognosi peggiore già dopo un mese e aumenta ulteriormente a tempi più lunghi. La stratificazione in base a livelli di gal-3 permette di identificare i pazienti a più alto rischio.

I nuovi orizzonti nella terapia delle dislipidemie

Nel simposio congiunto SISA-SIF sono stati discussi alcuni dei farmaci più recenti e promettenti. Il Prof. M. Averna ha presentato principalmente gli oligonucleotidi antisenso (ASO, a singolo filamento) e siRNA (a doppio filamento), in grado di inibire specificamente la produzione di una proteina. I principali ASO in sviluppo sono diretti contro apoC3, ANGPTL3 e Lp(a), mentre il principale siRNA in sviluppo è quello diretto contro PCSK9. L’ASO contro apoC3 è stato testato in pazienti con FCS, mostrando riduzione significativa dei livelli di TG, anche se in questi soggetti non è presente una LPL funzionale. Esiste infatti un pathway LPL-indipendente, dato che apoC3 favorisce la produzione di VLDL nel fegato. L’ASO contro ANGPTL3 determina riduzione dei TG (63%) e non-HDL-C (37%). ASO contro Lp(a) riduce i livelli del 72-92% (contro il 30% massimo di altre terapie), e molti pazienti raggiungono livelli <50 mg/dL. Inclisiran è un siRNA contro PCSK9 che riduce PCSK9 del 74%, e LDL-C del 50%. Tale riduzione si ottiene con 2 somministrazioni e si mantiene costante nel tempo. Diversi studi stanno testando inclisiran in specifici gruppi di pazienti. Il Prof. G.D. Norata ha invece presentato dati su acido bempedoico ed evinacumab. L’acido bempedoico è un profarmaco che viene attivato nel fegato e inibisce l’enzima ACL, coinvolto nella sintesi del colesterolo. Questo farmaco è stato sviluppato in seguito a osservazione che mutazioni loss-of-function nel gene ACLY sono associate a ridotto rischio CV. Diversi studi clinici lo hanno testato su diverse tipologie di pazienti, mostrando elevata efficacia, con riduzioni intorno al 20%. È rilevante la possibilità di usarlo in pazienti intolleranti alle statine, data la sua attivazione specifica nel fegato ma non nel muscolo. L’acido bempedoico attiva anche AMPK, ma non è noto se questo possa avere effetto nell’uomo. Evinacumab è un anticorpo monoclonale diretto contro ANGPTL3, in grado di aumentare l’attività di LPL, rallentare la produzione di VLDL, aumentare la clearance dei remnants. È in grado di ridurre i TG del 76% eldlc del 23% dopo 4 giorni dalla somministrazione. Evinacumab è efficace anche in HoFH, anche in coloro che presentano mutazioni null, poiché il agisce farmaco agisce indipendentemente da LDLR.

The genetic bases of hypercholesterolemia: more complex than we thought

Nella lettura “The genetic basis of hypercholesterolemia, more complex than we sought”, il Prof. F. Civeira ha ripercorso la storia delle ipercolesterolemie genetiche, puntando l’attenzione non solo sulle ipercolesterolemie monogeniche, e in particolare sulla FH, ma anche su quelle a carattere poligenico. Queste ultime includono pazienti che presentano una diagnosi clinica di FH ma senza una mutazione nei geni classicamente associati a FH. L’ipercolesterolemia poligenica è anche particolarmente complessa da valutare, poiché sono presenti molte varianti geniche che singolarmente hanno piccoli effetti, ma insieme possono dare un fenotipo non differente da FH

Metabolismo  energetico e dei substrati e la malattia cardiovascolare

Nel simposio congiunto SISA-ANMCO-SID si è discusso dei trial di intervento con vitamina D, omega-3 e gliflozine. Il Dott. A.P. Maggioni ha presentato evidenze derivanti dai trials clinici.  Lo studio VITAL, che ha valutato l’effetto della somministrazione di vitamina D, non ha riportato differenze di efficacia nella riduzione di eventi cardiovascolari rispetto al placebo, nemmeno dopo un follow-up di 5 anni. Nello stesso studio, anche la somministrazione di omega-3 (1g/die) è risultata non efficace nel ridurre gli eventi, e risultati simili sono stati osservati nello studio ASCEND, condotto in pazienti diabetici, con l’eccezione di una riduzione significativa della morte vascolare (HR 0.81), e nello studio ORIGIN condotto i diabetici e pre-diabetici. Da questi studi non sono venute indicazioni per il trattamento con omega-3 per la prevenzione primaria. Nell’ambito della prevenzione secondaria, diversi studi hanno dato esito positivo, tra cui il GISSI (condotto in Italia) e il più recente REDUCE-IT. Il Prof. A. Giaccari, ha discusso i risultati degli studi sugli inibitori SGLT-2. I risultati dello studio EMPA-REG hanno cambiato la prospettiva nel trattamento del diabete, con riduzione 38%della mortalità CV, risultati poi confermati da altri studi. Le linee guida sono state modificate proprio sulla base di questi risultati. EMPA-REG ha anche mostrato protezione renale nel paziente diabetico, poi confermato in un altro studio. Il trattamento con gliflozine ha evidenziato efficacia nel trattamento del paziente diabetico, in particolare dapagliflozina è risultata efficace in pazienti con scompenso, indipendentemente che siano diabetici o no. Le gliflozine hanno anche effetto positivo su cuore diabetico anche se i meccanismi non sono ancora del tutto chiariti. Il Prof. A. Moschetta ha infine fatto una carrellata su una serie di argomenti di interesse, inclusi il ruolo del grasso epicardico nella malattia cardiovascolare, il ruolo dell’efflusso del colesterolo nel microambiente coronarico e il delicato ruolo di LXR come regolatore di una serie di geni fondamentali nel metabolismo lipidico.

Le linee guida

Il Prof. A.L. Catapano ha quindi presentato le novità riguardanti le nuove linee guida per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Tali novità sono basate sopratutto su alcuni punti fondamentali, che includono 1) la causalità delle LDL nell’aterosclerosi; 2);sull’osservazione che indipendentemente da come si riduce colesterolo si ha beneficio clinico, 3) l’entità di riduzione del rischio è proporzionale all’entità di riduzione delle LDL (confermati da trials di intervento e dati di genetica); 4) il beneficio dipende dal tempo di trattamento; 5) la durata dell’esposizione a elevati livelli di LDL-C determina l’entità del rischio; 6) una riduzione moderata in giovane età può essere tanto efficace quanto una riduzione massiva in età più avanzata. Sono identificate 4 categorie di rischio (molto alto, alto, moderato e basso), per ciascuna delle quali sono definiti diversi livelli di intervento in base ai livelli di LDL-C, anche se modifiche dello stile di vita sono indicate in tutte le categorie di rischio. È stato abbassato il goal per LDL-C, indicando <55 mg/dL per la categoria a rischio molto alto (e non più <70 mg/dL), e ritoccando tutte le altre categorie, ed è stata ribadita una riduzione pari ad almeno il 50% dei livelli di LDL-C. all’interno della categoria a rischio molto alto è stato identificato un gruppo di pazienti a rischio estremo, per i quali l’indicazione del target LDL-C è <40 mg/dL. Le HDL non sono target terapeutico, ma vanno utilizzate per una migliore stratificazione del rischio. È stato aggiunto anche la determinazione del calcium score per imaging, poiché permette una migliore classificazione del rischio.

Ultime notizie in aterosclerosi

La sessione “Ultime notizie in aterosclerosi” ha discusso le novità più recenti. In primo luogo, i dati del GBD 2017 (Dott. A. Poli) hanno evidenziato come la dieta sia responsabile del 22% di morti nel mondo, e come la responsabilità sia da attribuirsi non tanto al consumo di sostanze ritenute dannose (ad es. acidi grassi saturi), quanto all’assenza di alcuni altri fattori. Ha poi evidenziato l’importanza non solo dell’elemento in sé, ma anche dalla fonte di tale sostanza, perché l’alimento con cui si introduce può fare la differenza, generando l’ipotesi che concentrarsi sulla riduzione di grassi e zuccheri è forse meno utile che promuovere l’aumento del consumo di elementi positivi. La novità dell’acido bempedoico, già discusso in un intervento precedente, è stata qui approfondita (Prof. A. Corsini), sottolineando come l’essere un pro-farmaco che può essere attivato da un enzima espresso esclusivamente nel fegato e non nel muscolo scheletrico (riducendo così la probabilità di comparsa di mialgia tipica delle statine) lo renda particolarmente interessante per il trattamento di pazienti che hanno intolleranza alle statine. un altro effetto osservato è che l’acido bempedoico non aumenta la glicemia, che dovrebbe quindi suggerire mancanza di potenziale diabetogenico. Il farmaco riduce in modo significativo anche la CRP, marker di infiammazione. Sono stati poi presentati (Prof.ssa G. Gruden) i risultati dello studio che ha valutato l’utilizzo di dapagliflozin in pazienti con scompenso con o senza diabete (studio DAPA-HF): durante il follow-up di 18 mesi, il trattamento con dapagliflozin riduce in modo significativo il rischio di eventi cardiovascolari; nei diabetico di riduce i livelli di emoglobina glicata e il peso corporeo, ma in termini di evento cardiovascolari, l’efficacia è simile nei due gruppi. Diversi altri trial con questo farmaco sono attualmente in corso. Infine, è stato presentato il recente consensus sulle dislipidemie rare (Prof.ssa L. Calabresi). Una malattia viene definita rara quando ha una frequenza < a 5 su 10000. Le dislipidemie rare sono monogeniche e causate da mutazioni in 23 geni noti. I parametri lipidici aiutano a sospettare una dislipidemia rara, caratterizzata generalmente da livelli molto alti di uno specifico parametro (esistono valori soglia codificati). È fondamentale la valutazione clinica, ed è necessaria analisi genetica per la conferma. In generale queste dislipidemie rare sono sottodiagnosticate e sotto trattate, mancano informazioni sulla prevalenza e sulla patofisiologia; fondamentale è la creazione di registri