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Notizie dal 33° Congresso Nazionale SISA - 25 novembre

Immunità ed aterosclerosi

In apertura dello Spazio Giovani, il Dott. J. Rodriguez-Carraio ha tenuto una lettura dal titolo “Lipids, lipoproteins and immunity in cardiovascular risk :lessons from rheumatic disease” in cui ha discusso le evidenze riguardanti il ruolo della risposta umorale e della produzione di auto–anticorpi nell'aterosclerosi, che è anche una patologia con base infiammatoria. Sta emergendo un ruolo per i linfociti B e l’immunità umorale nell’aterosclerosi. Gli auto–anticorpi possono promuovere l’aterosclerosi mediante diversi meccanismi. Tra gli auto-anticorpi coinvolti nel processo aterosclerotico ci sono gli anticorpi anti–cardiolipine, anti–oxLDL e anti-HDL. Questi ultimi sono stati descritti in malattie autoimmuni quali SLE, sindrome anti-fosfolipidi e artrite reumatoide e sono correlati con aumentata malattia cardiovascolare. In realtà anticorpi anti–HDL sono presenti anche nella malattia cardiovascolare anche in assenza di infiammazione, in particolare in condizioni quali sindrome coronarica acuta (SCA), infarto del miocardio, diabete mellito, obesità. Queste osservazioni hanno suggerito un ruolo per i linfociti B nell’aterosclerosi e la possibilità di utilizzare la valutazione di questi auto-anticorpi per migliorare la stratificazione del rischio cardiovascolare.

Ampliando l’orizzonte dell’impiego degli inibitori del PCSK9

La sessione successiva ha focalizzato l’attenzione sull’utilizzo degli inibitori di PCSK9, con particolare attenzione su alirocumab. Il Prof. N. Ferri ha discusso vecchie e nuove evidenze sulla biologia di PCSK9. Si tratta di una proteasi che; dopo essere stata secreta, induce degradazione del recettore per LDL (LDLR), impedendo la variazione conformazionale di LDLR a pH 6 nell’endosoma. L’attività catalitica di PCSK9 non è necessaria per indurre la degradazione di LDLR. L’attività di PCSK9 si esplica soprattutto nelle cellule adiacenti al sito di secrezione. Iniezione di PCSK9 riduce LDLR anche in altri tessuti (tessuto adiposo, rene, polmone, ma non nel cervello perché non supera barriera ematoencefalica). PCSK9 circolante è prevalentemente di derivazione epatica, ma anche altri tessuti esprimono PCSK9, il ruolo di PCSK9 prodotta localmente non è del tutto chiaro. PCSK9 è espresso anche nella placca aterosclerotica, dove sembra essere correlato anche alla calcificazione della placca stessa. Anche nel pancreas sembra che PCSK9 localmente prodotto giuochi un ruolo modulatorio. La Dott.ssa. Lettino ha presentato evidenze sulla efficacia e sicurezza dell’uso di alirocumab in pazienti post-SCA in presenza di altre comorbidità. Lo studio ODYSSEY OUTCOMES è stato condotto in pazienti post-SCA trattati per un periodo di di 2.8 anni con alirocumab, con terapia personalizzata per ogni paziente per mantenere i livelli di LDL-C entro certi valori. LDL-C si è ridotto circa del 54% al termine dello studio. Sia endpoint primario che secondario si sono ridotti significativamente, con effetto su tutti i componenti degli endpoint. Alirocumab è risultato efficace in pazienti con LDL-C basale >100 mg/dl. L’analisi di sottogruppi, quali pazienti con diabete o malattia polivascolare ha mostrato che il beneficio relativo è simile, ma in termini assoluti è maggiore, essendo questi pazienti a più elevato rischio cardiovascolare. Le nuove linee guida hanno inserito l’indicazione dell’utilizzo di inibitori di PCSK9 per pazienti a rischio molto alto. Ad oggi non ci sono evidenze di eventi avversi gravi, soprattutto non ci sono effetti neurocognitivi, nemmeno in soggetti che raggiungono livelli molto bassi. Non si è osservato aumento del rischio di ictus emorragico. Infine, il Prof. Rapezzi ha focalizzato la sua presentazione su alirocumab, partendo da considerazioni sul target di LDL-C presentato nelle nuove linee guida. Molte sono le evidenze che indicano i benefici di valori molto bassi di LDL-C; lo studio ODYSSEY Outcomes mostra che le due curve di rischio divergono dopo circa 8 mesi, mentre i primi mesi sono quelli in cui più facilmente si ha un evento ricorrente. Quindi il trattamento con statine va iniziato subito e va valutata rapidamente l’opportunità di inserire inibitori di PCSK9. L’importanza dell’approccio immediato è supportato dai dati genetici che mostrano che la presenza di varianti correlate con basi livelli di LDL-C riduce notevolmente il rischio cardiovascolare. Pazienti con un score poligenico alto hanno un maggior beneficio dal trattamento con alirocumab, con le due curve che si separano molto precocemente. Il beneficio del trattamento con alirocumab è tempo-dipendente e diventa evidente dopo il primo anno di trattamento.

Le gravi ipercolesterolemie

Nella sessione sulle ipercolesterolemie gravi, la Dott.ssa Casula ha presentato dati sul registro LIPIGEN, il registro italiano di soggetti FH. FH è sotto-diagnosticato e sotto-trattato, non solo per mancata diagnosi ma anche per mancato utilizzo di terapie intensive in questi pazienti. Per migliorare la situazione, l’utilizzo dei registri sembra essere particolarmente utile perché raccoglie informazioni e permette di seguire i soggetti nel tempo. Il registro Canada FH contiene informazioni su circa 3000 soggetti diagnosticati su base clinica; il Cascade FH Registry sul territorio americano comprende circa 5000 pazienti con diagnosi clinica, ma anche soggetti autoreclutati, e in generale l’analisi genetica è scarsamente utilizzata. SAFEHEART in Spagna comprende 5000 soggetti tutti con caratterizzazione genetica. LIPIGEN a oggi comprende circa 8000 soggetti FH con diagnosi clinica o genetica (circa 80% con caratterizzazione genetica). I registri permettono anche di valutare a livello locale la performance degli algoritmi generalmente usati per la diagnosi clinica. Nel LIPIGEN, ad esempio, molti soggetti che hanno diagnosi genetica non sarebbero riconosciuti dal l’algoritmo Dutch, spesso a causa della mancanza di informazioni fondamentali. I registri possono anche portare all’individuazione nuove varianti genetiche coinvolte in FH, ma forniscono anche informazioni relative al raggiungimento dei target, permettono di seguire la storia di soggetti FH o di identificare fattori che possono modificare il rischio cardiovascolare in questi pazienti. Il Prof. Cefalù ha poi focalizzato l’attenzione sulle ipercolesterolemie genetiche. La prevalenza di FH è circa 1 su 250 nella popolazione generale, ma l’ipercolesterolemia severa è più frequente (circa 7%). FH è causata da mutazioni in 4 geni noti, anche se la maggior parte delle mutazioni sono a carico del gene LDLR. Non sempre però il test genetico è accessibile, né utilizzato come primo approccio. Per questa ragione vengono usati algoritmi per la diagnosi clinica di FH, in cui i livelli di LDL-C sono i maggiori determinanti. Esistono però anche forme poligeniche in cui la presenza di diverse varianti geniche possono dare un fenotipo sovrapponibile a quello di FH monogenica. A parità di livelli di LDL-C, il rischio cardiovascolare è più alto in FH monogenica che nelle forme poligeniche. Si definiscono FH oligogeniche quelle forme derivanti dalla combinazione di mutazione LDLR associata a varianti su altri geni. L’approccio terapeutico deve essere aggressivo e precoce, anche nei bambini. I MAb anti-PCSK9 sono efficaci anche in FH. La D.ssa D’Erasmo ha anticipato alcuni dati sull’utilizzo di lomitapide in HoFH, la forma più grave di FH. Il trattamento con lomitapide ha permesso di sospendere l’aferesi in alcuni pazienti. Lomitapide riduce i livelli di LDL-C, con riduzione significativa del burden di colesterolo. È risultato ridotto il numero di soggetti con eventi cardiovascolari maggiori. Si è osservato un aumento delle transaminasi e di steatosi epatica ma di grado moderato, senza però alcuna alterazioni in senso fibrotico.

Approccio nutraceutico all’ipercolesterolemia: quando, quali e perché

Il Prof. Saitta ha discusso la possibilità di utilizzare i nutraceutici per il trattamento delle ipercolesterolemie. I nutraceutici possono avere utilità per ridurre LDL-C in soggetti con rischio medio – basso, che costituiscono la maggior parte della popolazione generale. Esistono molti nutraceutici diversi che hanno meccanismo d’azione diversi; per alcuni di loro, tuttavia, mancano studi randomizzati. i nutraceutici con maggiore attività ipocolesteolemzzante sono il riso rosso fermentato (RYR) e la berberina (BBR) che riducono i livelli di LDL-C fino al 25%. Ci sono discussioni riguardo RYR, data la presenza di monacolina K, una statina naturale. BBR riduce i livelli di LDL-C del 20%, e riduce anche PCSK9. I nutraceutici possono essere usati in combinazione per raggiungere multipli bersagli, aumentando efficacia e riducendo eventuali eventi avversi. Molto sono però i problemi legati ai nutraceutici, compresi il costo, il “fai-da-te” ed eventuali effetti collaterali non noti, oltre che la presenza di molte preparazione di scarsa qualità. I nutraceutici sono quindi da considerare per pazienti non ad alto rischio cardiovascolare, per quelli non lontani dal target, per coloro che non vogliono assumerne statine o che sono intolleranti alle statine.

Gli inibitori del PCSK9 tra sostenibilità e evidenze scientifiche

Nel pomeriggio un’altra sessione sugli inibitori di PCSK9 si è focalizzata su evolocumab. La Prof.ssa Tarugi ha discusso casi di estrema riduzione dei livelli di LDL-C (ipobetalipoproteinemia) geneticamente determinati, sia su base monogenica che su base poligenica. I geni maggiormente coinvolti in queste ipobetalipoproteinemie sono apoB, PCSK9 e ANGPTL3. Alcune mutazioni a carico del gene APOB si associano a livelli di LDL-C molto bassi, e in soggetti portatori di queste mutazioni sono stato osservate alterazioni epatiche (steatosi e aumento transaminasi). I portatori di queste varianti di APOB hanno un ridotto rischio cardiovascolare. Allo stesso modo, mutazioni loss-of-function di PCSK9 si associano a bassi livelli di LDL-C e a ridotto rischio cardiovascolare, ma non si osserva comparsa di steatosi epatica. Mutazioni loss-of-function nel gene ANGPTL3 determinano riduzione dei livelli di LDL-C (soprattutto in omozigosi, con riduzioni del 67%) e protezione cardiovascolare. Anche le forme poligeniche, in cui ciascuna variante contribuisce con un piccolo effetto, mostrano riduzione del rischio cardiovascolare. Il Prof. Cipollone ha presentato risultati delle analisi dell’efficacia del trattamento con evolocumab in sottogruppi di pazienti a rischio particolarmente elevato, che includono la presenza di diabete, pregresso infarto del miocardio, PAD o soggetti con elevato livelli di Lp(a). Il diabete è un amplificatore del rischio cardiovascolare; già lo studio IMPROVE-IT aveva mostrato che l’effetto benefico maggiore si otteneva nel sottogruppo di pazienti con diabete. Allo stesso modo lo studio FOURIER ha mostrato un maggiore beneficio assoluto nei pazienti diabetici. Simili risultati si sono osservati in pazienti con pregressi infarto miocardico, soprattutto in pazienti trattato entro tempi breve dall’infarto, oppure con arteriopatia periferica, che aumenta molto il rischio cardiovascolare, e in cui il massimo beneficio di ottiene in pazienti con malattia polidistrettuale (a rischio più elevato). Anche pazienti con elevato livelli di Lp(a) hanno maggior beneficio in seguito a trattamento con evolocumab rispetto a pazienti con livelli normali. Da questi risultati è evidente che più alto è il rischio assoluto, maggiore è il beneficio che si osserva trattando con evolocumab. Infine il Prof. Zambon ha mostrato i primi dati di utilizzo dei PCSK9i nel mondo reale. Secondo le nuove linee guida, i pazienti non a target in cui si possono usare PCSK9i sono pazienti in prevenzione secondaria con rischio molto elevato già in trattamento con la massima dose di statina ed ezetimibe (livello di raccomandazione I-A) e pazienti FH in prevenzione primaria con rischio molto alto già trattati con statine ad alta dose ed ezetimibe (I-C). I dati mostrano che in Italia, nonostante un aumento dell’utilizzo dei PCSK9i, non c’è stato maggior costo a carico del sistema sanitario. A fine 2018, circa 7000 pazienti erano in trattamento con PCSK9i (1/3 dei quali FH) con età media di 62 anni, l’85%in prevenzione secondaria. La comorbidità più diffusa è la malattia coronarica; il 53% pazienti sono indicati come intolleranti alle statine. Tre regioni (Lombardia, Campania e Lazio) includono circa il 44%dei pazienti trattati con PCSK9i. Questi 7000 pazienti sono però solo il 15% dei pazienti eligibili al trattamento con PCSK9i. Dati da vari regioni hanno confermato che il trattamento con PCSK9i è efficace e sicuro, sia in pazienti FH che non–FH. Non ci sono solo effetti benefici sui livelli di colesterolo ma anche sulla qualità della vita, che aumenta significativamente dopo un anno di trattamento con PCSK9i.

La terapia con omega 3 nel controllo del rischio cardiovascolare

L’ultima sessione ha avuto come focus la terapia con omega-3. Il Dr. Poli ha presentato i risultati di numerosi studi in cui sono stati valutati gli effetti degli omega-3, specificamente EPA e DHA, sottolineando che non hanno implicazioni solo riguardanti il controllo dell’ipertrigliceridemia, ma hanno anche altre proprietà quali attività antiaritmica, antiaggregante, e attività di stabilizzazione della placca aterosclerotica. Tutte queste attività sono state evidenziati in studi specifici; ad esempio l’effetto antiaritmico è stato valutato nello studio GISSI, che ha riportato riduzione precoce della morte improvvisa. Gli omega-3 migliorano anche la funzione endoteliale, forse per aumento della disponibilità dell’enzima eNOS e stabilizzazione dei mitocondri. L’effetto sembra essere presente solo quando EPA e DHA vengono somministrati in combinazione. Gli omega-3 sembrano avere anche effetti epigenetici, soprattutto su vie coinvolte nell’infiammazione, così come sul microbiota e forse anche questo modula positivamente l’infiammazione. Particolare rilevanza sembrano avere le resolvine, prodotti dal metabolismo degli omega-3, che sono coinvolte in attività di risoluzione dell’infiammazione, e come suggerito da modelli sperimentali, anche attività di stabilizzazione della placca. Il Prof. Noto ha discusso le evidenze riguardanti l’utilizzo degli omega-3 nel trattamento delle ipertrigliceridemie. Le popolazioni che vivono nella zona del circolo polare artico hanno livelli di TG inversamente correlati ai livelli di omega-3, e una dieta ricca in omega-3 ha effetto positivo sul profili lipidico, con riduzione dei TG, aumento dei livelli di LDL-C e effetto neutro su HDL-C. La riduzione è tanto maggiore quanto più elevati sono i livelli di TG al basale. La riduzione dei TG di ottiene per riduzione delle dimensioni delle VLDL, e l’aumento di LDL-C è dovuto a un aumento delle dimensioni delle LDL stesse, suggerendo che l’aumento di LDL-C osservato possa non essere negativo in quanto migliora la qualità delle lipoproteine. EPA ha effetto migliore su LDL-C rispetto a DHA. Infine, il Prof. Desideri ha discusso i possibili benefici del trattamento con omega-3 in ambito cardiovascolare, anche alla luce dei risultati dello studio REDUCE-IT. Ha sottolineato come il tempo di esposizione a dieta o supplementi di omega-3, così come i dosaggi, siano fondamentali, dato che la risposta è tempo- e dose-dipendente. Alcuni studi hanno mostrato che la somministrazione precoce di omega-3 in pazienti con MI riduce gli eventi (studio GISSI), e lo studio JELIS condotto in pazienti in prevenzione secondaria ha mostrato beneficio ancora più evidente in coloro che avevano pregresso MI. Le metanalisi hanno dato risultati contrastanti ma includevano studi molto eterogenei sia per tipo di prevenzione, per tipo di omega-3 somministrato, per tempo di trattamento. Studio più recenti (ASCEND, ORIGIN, VITAL) non hanno mostrato effetto benefico del trattamento con omega-3 rispetto al placebo, eccetto forse una riduzione della morte vascolare. In realtà alcuni sottogruppi di pazienti beneficiano del trattamento, come già osservato anche in studi di intervento con fibrati. Lo studio REDUCE-ITinvece ha mostrato beneficio cardiovascolare in soggetti ad alto rischio già trattati con statine, effetto che si evidenzia di tutti i componenti degli endpoint primario e secondario.