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Notizie dal 33° Congresso Nazionale SISA - 26 novembre

Fattori di rischio e danno cardiovascolare nel paziente diabetico

Nella Lettura dello SPAZIO GIOVANI, il Dr. Di Pino ha affrontato il tema del rischio cardiovascolare nel paziente prediabetico. Infatti, il soggetto prediabetico ha un più elevato rischio cardiovascolare e presenta, nel tempo, una mortalità maggiore rispetto a un soggetto normoglicemico. Lo studio ARIC ha mostrato che all’aumentare dei livelli di emoglobina glicata aumentano i livelli di troponina ad alta sensibilità, a testimoniare la comparsa di un danno al miocardio, anche in assenza di malattia coronarica (danno subclinico). Quindi il soggetto prediabetico sviluppa più con maggiore probabilità eventi cardiovascolari. In realtà quella dei prediabetici è una popolazione eterogenea, e si presentano quindi con rischio cardiovascolare diverso. Per identificare, all’interno della popolazione prediabetica, i soggetti più a rischio è possibile dosare la glicemia a digiuno, la glicemia dopo carico e i livelli di emoglobina glicata. Ad es., soggetti prediabetici con più alti livelli di emoglobina glicata presentano CAC score più elevato, maggiore ispessimento carotideo, e un profilo pro-infiammatorio. Nonostante ci siano possibilità di intervenire farmacologamente (acarbosio, pioglitazione), ad oggi interventi sullo stile di vita sembrano i più efficaci nel ridurre le complicanze legate alla condizione di prediabete.

Ipertrigliceridemia: rischio vascolare e di pancreatite

Nella sessione sulle Ipertrigliceridemie, Il Prof. Averna ha discusso le evidenze sulle ipertrigliceridemie (HTG) severe. Vengono definite severe quando i livelli plasmatici di TG superano 10 mmol/L (886 mg/dL). Esistono cause secondarie per le HTG severe, che includono dieta, consumo di alcol, diabete, gravidanza (la gravidanza può essere un fattore scatenante HTG e pancreatite). Se vengono escluse le condizioni secondarie, occorre valutare le caratteristiche cliniche del paziente, a partire da caratteristiche del siero (siero lattescente), presenza di lipemia retinale, xantomatosi e pancreatite. Il rischio di pancreatite è massimo nei soggetti con forme genetiche, con mortalità fino al 6% e episodi ricorrenti che possono essere anche letali. Lo studio IN-FOCUS ha mostrato che pazienti con HTG severe presentano sintomi cognitivi ed emozionali che possono modificare significativamente la qualità di vita, e inoltre non rispondono a terapie convenzionali. Occorre quindi una valutazione genetica per stabilire la causa della malattia. La malattia può essere monogenica o poligenica. Cause monogeniche sono mutazioni loss-of-function in omozigosi (malattia è recessiva) in uno di 5 geni, tra cui LPL risulta mutato nel 95% dei casi. L’HTG monogenica non risponde a terapia farmacologica. L’HTG poligenica ha invece una risposta variabile ed ha anche una prevalenza maggiore. Le HTG severe infatti sono prevalentemente poligeniche. Mentre la pancreatite è comune nella forma monogenica, le forme poligeniche sono caratterizzate da aumentato rischio CVD. Il Prof. Arca ha presentato i dati disponibili sul trattamento farmacologico della chilomicronemia familiare (FCS), una forma monogenica che risponde molto poco alla terapia convenzionale, con elevata probabilità di sviluppare pancreatite. Lo studio APPROACH ha valutato il trattamento della FCS con un oligonucleotide antisenso (ASO), volanesorsen per 52 settimane. Questi pazienti avevano valori basali di TG di circa 2200 mg/dL; dopo 3 mesi di trattamento è stata osservata una riduzione dei livelli di TG pari al 77%, con modificazione globale dell’assetto lipidico (riduzione dei chilomicroni, aumento dei livelli di LDL-C e HDL-C). La maggior parte dei pazienti raggiunge livelli di TG inferiori alla soglia di rischio per pancreatite (750 mg/dL), effetto che viene mantenuto nel tempo. Tra gli eventi avversi più rilevanti, si osserva riduzione delle piastrine (30% vs 3% con placebo), effetto legato alla struttura chimica di questa generazione di ASO e osservato anche con altri ASO. Un elemento da considerare è che pazienti con FCS hanno ampie fluttuazioni della conta piastrinica. In presenza di variazioni della conta delle piastrine, il trattamento con volanesorsen è stato modificato sia come dose che come tempi di somministrazione, andando quindi a modificare la capacità ipotrigliceridemizzante. Tra i pazienti trattati si sono verificati 5 casi gravi di trombocitpenia con conseguente sospensione del farmaco.

La sfida quotidiana per raggiungere il goal di LDL

Nella sessione “La sfida quotidiana per raggiungere il goal di LDL”, il Prof. Pirro ha presentato le possibili strategie per raggiungere il target LDL. Ha evidenziato come anche in soggetti che presentano basso rischio cardiovascolare a 10 anni, livelli di LDL-C elevati possono predire un aumento del rischio di mortalità con un follow-up di 30 anni. Inoltre, a parità di livelli di LDL-C, la presenza di una mutazione che causa ipercolesterolemia familiare aumenta notevolmente il rischio cardiovascolare a causa del tempo di esposizione a elevati livelli di LDL-C, così come incide la presenza contemporanea di altri fattori di rischio cardiovascolare. L’EUROASPIRE 5 ha mostrato che solo il 32% dei soggetti raggiunge valori di LDL-C <70 mg/dL, e ancora più bassa è la percentuale di coloro che raggiungono livelli <55 mg/dL o <40 mg/dL in base ad elevato o estremo rischio cardiovascolare. Molte sono le barriere che impediscono il raggiungimento del target, tra cui livelli di LDL-C troppo elevati al basale e target molto basso. Per raggiungere tali obiettivi sono disponibili diversi farmaci ipocolesterolemizzanti efficaci (anche più efficaci quando somministrati in combinazione), l’aferesi per i casi più gravi, ma anche modifiche dello stile di vita ed eventualmente l’uso di nutraceutici possono contribuire in modo positivo. Il raggiungimento dell’obiettivo può essere più semplice personalizzando la terapia in base alla risposta ottenuta. Il Dr. Cesaro ha poi discusso l’efficacia della terapia di associazione e di come sia necessaria spesso per raggiungere gli obiettivi di target indicati dalle nuove linee guida, specialmente in soggetti ad alto rischio con elevato livelli di LDL-C. L’associazione statina-ezetimibe (che si è dimostrata efficace in diversi tipi di pazienti, inclusi i diabetici), più eventualmente inibitori di PCSK9 in soggetti ad altro rischio, come indicato dalle linee guida, sembra essere particolarmente efficace. Ma perché ci sia beneficio clinico è importante che ci sia aderenza alla terapia. In Italia si stima che il 49% dei soggetti trattati non sia non aderente al trattamento. Il Prof. Sarzani ha approfondito il tema della scarsa aderenza alla terapia, indicandolo come un fattore di rischio occulto. In generale, troppi pazienti sono trattati con statine a bassa o media intensità, e questo spesso vale anche per soggetti ad alto rischio, che indica un insufficiente controllo farmacologico. I fattori che determinano aderenza sono il medico, il paziente e la terapia. I medici dovrebbero essere aderenti in primo luogo alle linee guida; il ruolo del paziente deve essere partecipato e quindi la centralità del rapporto medico paziente è fondamentale per raggiungere la concordanza e favorire aderenza alla terapia.

New mechanisms in atherosclerosis

Nel Simposio congiunto SISA-EAS, il Prof. Staels ha discusso delle alterazioni immuno-infiammatorie nelle malattie cardio-metaboliche e aterosclerosi. I pazienti con obesità e diabete sono pazienti ad alto rischio e presentano patologie multi-organo, quali patologia renale, retinopatia, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Quest’ultima è un fattore di rischio cardiovascolare e rappresenta il fenotipo epatico della sindrome metabolica. La malattia cardiovascolare è la principale causa di morte in pazienti con NAFLD. La differenza tra accumulo di lipidi a livello epatico e NAFLD è l’infiammazione; infatti in pazienti con solo diabete presentano modulazione di geni differente rispetto a pazienti che hanno diabete e NAFLD, in cui avviene una riprogrammazione metabolica a livello cellulare che diventano più infiammatorie. Diversi sono i target farmacologici per la terapia, inclusi inibitori della sintesi di acidi grassi e TG, le incretine, i recettori nucleari (in particolare PPARs) e nei casi più gravi la chirurgia di bypass gastrico. Il Prof. Fadini ha poi discusso il legame tra cellule ematopoietiche e aterosclerosi. L’alterazione nella ematopoiesi si identifica attraverso tre vie: 1) alterato egress dalle nicchie ematopoietiche; 2) ridotto homing delle cellule ematopoietiche (HSPCs) verso i tessuti periferici; 3) alterata immuno-sorveglianza delle HSPCs negli organi linfoidi periferici. L’ematopoiesi è rilevante nella malattia ardiovascolare e nel diabete, come suggeriscono alcune osservazioni: riduzione delle cellule circolanti aumenta il rischio di MACE e mortalità per tutte le cause; nel diabete si ha riduzione delle cellule HSPCs circolanti, secondaria a ridotto eggress dal midollo osseo (da qui il concetto di “mobilopatia” nel diabete). La “mobilopatia” è un fenomeno che segue tutto il percorso della malattia ed è partecipe delle conseguenze della malattia del diabete (immunodeficienze, ritardo nei meccanismi di riparazione, ulcere, cancrene).

Lipidi e aterogenesi: non solo colesterolo

Nello SPAZIO GIOVANI, il Dr. Potì ha presentato una lettura riguardante le proprietà anti-aterogene di HDL e sfingolipidi, con particolare attenzione sull’asse S1P/S1P1R nel fenomeno dell’aterosclerosi. Uno studio in vivo attraverso modello murino overesprimente S1P1R ha mostrato una modificazione plastica dei macrofagi verso un fenotipo M1 e un’aumentata espressione di geni coinvolti nella sintesi di mediatori del trasporto inverso del colesterolo e del sistema di LXR. Questi due effetti supportano un fenotipo anti-aterosclerotico in presenza di overespressione di S1P1R, suggerendo che l’agonismo farmacologico di questo asse possa essere un approccio terapeutico razionale. A supporto di questo, l’esperienza di composti già sviluppati in questa direzione, quali ApoM mimetici (fingolimod).