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Follow-up a 20 anni di soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare con inizio del trattamento con statina in età pediatrica o adolescenza

Marta Gazzotti – Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva (SEFAP) - Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli studi di Milano

 

 

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è un disordine genetico comune del metabolismo lipidico caratterizzato da elevati livelli di colesterolo LDL (c-LDL) fin dalla nascita, che predispongono ad un aumentato rischio di malattia coronarica prematura (CHD). L’identificazione precoce e l’inizio del trattamento nei bambini/adolescenti, ove necessario, risultano quindi fondamentali per garantire loro una normale aspettativa di vita [1]. Tuttavia, questa patologia è sotto-diagnosticata e sotto-trattata nella popolazione generale [2]. Mentre l’efficacia e la sicurezza del trattamento con statine a breve termine sono ampiamente confermate, pochi sono gli studi di follow up che hanno valutato gli effetti del trattamento nel lungo periodo.

Gli obiettivi di questo lavoro, pubblicato su The New England Journal of Medicine, erano quelli di valutare le differenze nella progressione dei segni subclinici e clinici di malattia cardiovascolare in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare in forma eterozigote geneticamente confermata, che avevano iniziato la terapia con statine in giovane età, e confrontare gli outcome cardiovascolari rispetto sia a soggetti FH non trattati che a soggetti sani.

Per tale scopo, a distanza di 20 anni, sono stati ricontattati i 214 soggetti che tra il 1997 e il 1999 erano stati arruolati presso l’Academic Medical Center di Amsterdam in uno studio monocentrico, in doppio cieco, controllato con placebo che aveva valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con pravastatina in soggetti FH di età compresa tra 8 e 18 anni per un periodo di due anni. Per questo studio osservazionale di follow-up sono stati ricontattati anche i 95 fratelli/sorelle non affetti da FH come gruppo di controllo [3]. Prima dell’unica visita in ospedale prevista, a tutti i soggetti inclusi in questo studio (184 dei 214 bambini FH e 77 dei 95 fratelli/sorelle non FH della coorte originale) era stato sottoposto un questionario relativo alla storia clinica, lo stile di vita, i trattamenti farmacologici e la storia familiare (per ogni bambino era infatti stata confermata la presenza della mutazione anche in uno dei due genitori). Durante la visita i soggetti hanno effettuato un esame fisico, un prelievo del sangue e la misurazione dello spessore dell’IMT (ispessimento medio-intimale carotideo) cercando di ridurre al minimo le differenze strumentali rispetto ai 20 anni precedenti.

La durata media del periodo di follow-up era di 18 anni e l’età media al follow-up dei pazienti FH (31,7±3,2 anni) era paragonabile a quella dei fratelli/sorelle (controlli) non affetti (31,6±3,0 anni). L’età media di inizio del trattamento era 14,0 (±3,1) anni, mentre per i genitori FH era 32 (±3) anni (essendo le statine state introdotte nel 1988).

I valori medi di c-LDL al follow-up erano di 160,7±72,6 mg/dL nei pazienti FH e di 121,9±37,0 mg/dL nei controlli, mostrando rispettivamente una diminuzione del 32% e un aumento del 24% rispetto ai valori basali della coorte originale. Al follow-up, 37 dei soggetti FH avevano raggiunto l’obiettivo di c-LDL <100mg/dL e tra questi 8 avevano valori di c-LDL <70 mg/dL.

Al basale, lo spessore dell’IMT era maggiore nei soggetti FH (media 0,446 mm; IC 95% 0,439-0,453) rispetto ai loro fratelli/sorelle (0,439 mm; 0,430-0,449), con una differenza media aggiustata per età e sesso di 0,012 mm (0,002-0,021). La progressione media dello spessore IMT durante l’intero periodo di follow-up era di 0,0056 mm per anno nei pazienti FH e 0,0057 mm per anno nei controlli. Dopo 20 anni, il valore medio di IMT dei pazienti FH era di 0,555 mm (0,542-0,567) e risultava inferiore nei soggetti FH che avevano raggiunto l’obiettivo di c-LDL rispetto a chi non lo aveva raggiunto (0,532 [0,508-0,556] vs 0,560 mm [0,546-0,574]).

L’incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari e morte per cause cardiovascolari all’età di 39 anni era inferiore tra i pazienti FH rispetto ai loro genitori FH, per i quali le statine erano diventate disponibili più tardi nella vita (1% vs 26% e 0% vs 7%, rispettivamente).

I dati di normale pratica clinica provenienti da questi soggetti che avevano proseguito la terapia con statina hanno fornito ulteriori evidenze già emerse dagli studi di randomizzazione mendeliana, sottolineando come le conseguenze delle LDL sullo sviluppo di malattia aterosclerotica vascolare non siano determinate solamente dal valore assoluto di c-LDL ma anche dall’esposizione cumulativa delle pareti dei vasi alle LDL stesse [4].

Benché la natura osservazionale dello studio sia la principale limitazione, questo lavoro ha permesso di avere risultati a lungo termine sul trattamento con statine iniziato da soggetti FH in giovane età, confrontandoli con un valido gruppo di controllo, rappresentato da fratelli/sorelle non FH, che ha permesso di minimizzare le influenze di fattori ambientali e genetici, e con un ulteriore gruppo di confronto rappresentato dai genitori FH che avevano necessariamente iniziato questa terapia ipolipemizzante in età adulta.

In conclusione, il trattamento con statine iniziato fin dalla giovane età ha permesso di rallentare la progressione dell’ispessimento dell’IMT e ha ridotto il rischio di sviluppare malattia cardiovascolare in età adulta..

 

 

 

20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia
Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, Hof MH, Groothoff JW, de Groot E, Kastelein JJP, Hutten BA.
N Engl J Med. 2019;381:1547-1556

 

 

BIBLIOGRAFIA

1. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015; 36: 2425-37.
2. Nordestgaard, B.G., Chapman, M.J., Humphries, S.E., Ginsberg, H.N., Masana, L., Descamps, O.S. et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 2013; 34 3478-90a.
3. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 331-7.
4. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2631-9.

 

 

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