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Riduzione della Lipoproteina(a) in soggetti con malattia cardiovascolare

Antonina Giammanco, Dipartimento di Promozione della Salute, Materno-Infantile, di Medicina Interna e Specialistica di Eccellenza “G. D’Alessandro” (ProMISE) – Università degli Studi di Palermo

La Lipoprotein(a) (Lp[a]) è una lipoproteina a bassa densità, sintetizzata dal fegato, associata all’apolipoproteina(a) [apo(a)], una glicoproteina simile al plasminogeno. E’ stata scoperta più di 50 anni fa ed esplica proprietà pro-aterogene, pro-infiammatorie e pro-trombotiche (1-2). I livelli circolanti di Lp(a) sono geneticamente determinate dal gene LPA (1), localizzato sul cromosoma 6q26-27. Studi di randomizzazione mendeliana hanno mostrato che livelli elevati di Lp(a) sono associati ad un alto rischio di malattia coronarica e stenosi valvolare aortica (1,3); inoltre, soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare clinicamente e geneticamente definita presentano livelli plasmatici di Lp(a) aumentati rispetto ai soggetti non-FH (4). Per contro, bassi livelli geneticamente determinati di Lp(a) [<30 mg/L - (<75 nmol/L)] sono associati a ridotto rischio cardiovascolare (5). Ad ogni modo, Lp(a) ha suscitato maggior interesse solo negli ultimi 10 anni, con l’emergere di nuovi farmaci che possono ridurne i livelli plasmatici (2). Il trattamento dei livelli elevati di Lp(a) è stato, infatti, per anni al centro di dibattiti e controversie, considerati gli scarsi risultati ottenuti con la dieta o con l’utilizzo di statine, aspirina, niacina o con gli inibitori della Colesteryl Ester Transfer Protein (CETP). Recentemente, gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) hanno mostrato efficacia, in studi clinici controllati, nel determinare una modesta riduzione dei livelli plasmatici di Lp(a)(2). Allo stato attuale non esistono farmaci approvati per ridurre specificatamente i livelli plasmatici di Lp(a). Studi pre-clinici hanno dimostrato che gli oligonucleotidi antisenso (ASOs) diretti contro il mRNA del gene LPA riducono specificatamente i livelli plasmatici della Lp(a) (6). Studi successivi di fase 1 e 2 su ASO di seconda generazione diretti su target non epatocitari hanno mostrato una riduzione dei livelli di Lp(a) sia in soggetti sani che in soggetti affetti da malattie cardiovascolari con elevati livelli di Lp(a). ASO di ultima generazione, che utilizzano gli epatociti come target, hanno mostrato maggiore potenza e sicurezza. Recentemente in uno studio clinico di fase 2 è stato valutato l’oligonucleotide antisenso APO(a)-LRX, che ha mostrato una riduzione dose-dipendente (dal 66 al 92%) di Lp(a) circolante (7).

Gli obbiettivi di questo lavoro, pubblicato a Gennaio 2020 su The New England Journal of Medicine, sono stati quelli di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’ASO APO(a)-LRX in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui sono stati analizzati 286 pazienti con malattia cardiovascolare accertata e con livelli plasmatici di Lp(a) di almeno 60 mg/dl (150 nmol/L). Sono state somministrate dosi diverse di farmaco (20, 40 o 60 mg ogni 4 settimane; 20 mg ogni 2 settimane; oppure 20 mg ogni settimana) o placebo, per via sottocutanea, da 6 a 12 mesi. Si è assistito ad una riduzione dei livelli di Lp(a) proporzionale alle dosi somministrate, variabile dal 35% all’80%, rispettivamente nei diversi gruppi, rispetto al placebo. Inoltre, si è assistito ad una ulteriore riduzione del colesterolo LDL e dell’apolipoproteina B in aggiunta alla terapia ipolipemizzante convenzionale. Le più comuni reazioni avverse, lievi o moderate, nel gruppo in trattamento con APO(a)-LRX, sono state reazioni locali nel sito di iniezione. Non si sono registrate, inoltre, differenze significative, rispetto al placebo, nella conta piastrinica, nella funzionalità epatica e renale oppure nella frequenza di sintomatologia simil-influenzale. Il profilo di rischio cardiovascolare dei pazienti arruolati in questo studio ha evidenziato un’alta frequenza di eventi cardiovascolari precoci (nel 40% dei casi), ipercolesterolemia familiare (circa il 30%), ridotto Body Mass Index (BMI) e diabete mellito di tipo 2.

Uno degli aspetti limitanti di questo studio d’intervento internazionale ha riguardato l’arruolamento predominante di pazienti di razza bianca, che hanno rappresentato il 97% del totale dei soggetti, con conseguente preclusione della possibilità di valutare eventuali differenze di risposta al trattamento in altre etnie; inoltre, nello studio, non sono stati inclusi pazienti con filtrato glomerulare < 60 ml/min, che sarebbe stato utile valutare considerando che i livelli di Lp(a) aumentano nelle fasi avanzate della malattia renale cronica, nella sindrome nefrosica e diventano ancora più elevati nei pazienti in trattamento emodialitico.

In conclusione, questo lavoro rappresenta una delle prime evidenze scientifiche dell’esistenza di farmaci anti-Lp(a), dimostrando un promettente profilo di efficacia e sicurezza sull’uso dell’ASO pelacarsen – APO(a)-LRX - in soggetti affetti da malattia cardiovascolare. Saranno necessari ulteriori approfondimenti per valutare l’utilizzo di tale farmaco in un contesto di real life.

Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease
Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, Shapiro MD, Stroes ES, Moriarty PM, Nordestgaard BG, Xia S, Guerriero J, Viney NJ, O'Dea L, Witztum JL; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators
N Engl J Med. 2020;382:244-255

BIBLIOGRAFIA

1. Larsson SC, Gill D, Mason AM, Jiang T, Bäck M, Butterworth AS, Burgess S. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation (2020) Jun 2;141(22):1826-1828. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826.
2. Likozar AR, Zavrtanik M., Sebeštjen M. Lipoprotein(a) in atherosclerosis: from pathophysiology to clinical relevance and treatment options. Ann Med (2020) Jun 8;1-16. doi: 10.1080/07853890.2020.1775287
3. Liu HH, Cao YX, Jin JL, Zhang HW, Hua Q, Li YF, Guo YL, Zhu CG, Wu NQ, Gao Y, Xu RX, Hong LF, Li JJ. Association of lipoprotein(a) levels with recurrent events in patients with coronary artery disease. Heart (2020) May 7; heartjnl-2020-316586. doi: 10.1136/heartjnl-2020-316586
4. Toth PP. Familial Hypercholesterolemia and Lipoprotein(a): Unraveling the Knot That Binds Them. J Am Coll Cardiol (2020) Jun 2;75(21):2694-2697
5. Emdin CA, Khera AV, Natarajan P, et al. Phenotypic characterization of genetically lowered human lipoprotein(a) levels. J Am Coll Cardiol. (2016); 68:2761-72.
6. Crooke ST, Witztum JL, Bennett CF, Baker BF. RNA-targeted therapeutics. Cell Metab (2018); 27:714-39.
7. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet (2016); 388:2239-53.