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Le HDL modulano il metabolismo del glucosio nel diabete di tipo 2

Giuseppe Derosa - Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università di Pavia, Fondazione IRCCS, Policlinico S. Matteo, Pavia

 

E' ormai assodato il fatto che la resistenza insulinica sia alla base dei meccanismi fisiopatogenetici del diabete di tipo 2, almeno nelle sue fasi iniziali. Nella pratica clinica uno scompenso glico-metabolico nel paziente insulino-resistente si accompagna sempre a bassi valori di HDL e elevati valori di trigliceridi, al punto che tale pattern del profilo lipidico viene anche denominato dislipidemia diabetica. E' opinione comune che sia il diabete mellito a determinare tale alterazione del profilo lipidico e che quest'ultima faccia parte del corredo fenotipico del paziente diabetico. I ricercatori di uno studio recentemente pubblicato su Circulation hanno, invece, ragionato all'inverso, provando a dimostrare un possibile ruolo delle HDL nell'eziopatogenesi della patologia diabetica. Recenti studi hanno infatti dimostrato un ruolo chiave delle HDL nell'attivazione della AMP chinasi del muscolo scheletrico, la quale determina un aumento della beta ossidazione attivando l'Acetil Co-A carbossilasi ed un aumento dell'ingresso di glucosio nella cellula. Nello studio sono stati arruolati 13 pazienti diabetici, ognuno di loro è stato sottoposto all'infusione, in un primo tempo, di 80 mg/kg di HDL umana ricombinante e in un secondo tempo di placebo, con una distanza temporale di almeno 4 settimane tra le due somministrazioni (cross over). Dei prelievi ematici sono stati eseguiti ai tempi 0, 1h, 2h, 3h, 4h di infusione, al fine di studiare i parametri glico-metabolici. In 5 pazienti, inoltre, è stata eseguita una biopsia muscolare sia poco prima sia poco dopo ogni infusione al fine di analizzare l'attività di alcuni enzimi chiave nel metabolismo glucidico e lipidico. Andando ad analizzare i dati ottenuti si è visto che l'infusione di HDL ricombinante ha ridotto la glicemia in maniera significativa (-46 mg/dl vs -39 mg/dl del placebo). A fianco alla riduzione glicemica si è assistito ad un aumento significativo dei valori di insulina plasmatici e, contemporaneamente, ad un incremento dell'HOMA-B, che è un indice di funzione beta cellulare. Diversamente da come ci si poteva aspettare l'HOMA-Index non ha visto cambiamenti statisticamente significativi durante l'infusione di HDL. Si è andati poi a valutare l'attivazione dell'AMP chinasi nel muscolo e si è osservato che non ci sono state delle variazioni significative delle sua attività prima e dopo infusione di HDL. Nonostante ciò, però, l'Acetil Co-A carbossilasi era significativamente più elevata nel citoplasma muscolare dopo l'infusione di HDL. Gli autori dello studio hanno poi eseguito alcune ricerche di base sull'attività delle HDL sulle beta cellule murine e su delle colture di cellule muscolari scheletriche. Sulle beta cellule murine hanno evidenziato come le HDL incrementano significativamente la secrezione di insulina. In questo studio pertanto si è messo in luce come il ruolo dell'HDL in vivo non è tanto insulino-sensibilizzante quanto piuttosto segretagogo. La riduzione glicemica che si è osservata può essere data sia dallo stimolo alla secrezione dell'insulina sulle beta cellule sia dall'attivazione della AMP chinasi a livello del muscolo periferico. I pazienti diabetici selezionati per lo studio erano in prevalenza iperinsulinemici (HOMA-index medio 4,9), il che significa che in una popolazione di diabetici più insulino-sensibili la riduzione della glicemia sarebbe stata più pronunciata. Inoltre, questo lascia presumere che l'attivazione della AMP chinasi abbia avuto un ruolo importante nella riduzione glicemica. Concludendo possiamo affermare che questo studio ha dimostrato per la prima volta come le HDL nell'uomo in vivo riescano a ridurre i valori glicemici. Che tale azione ipoglicemizzante è, comunque, clinicamente poco significativa, anche se non è da escludere che un incremento maggiore più duraturo nel tempo delle HDL nel plasma possa dare dei risultati migliori in termini di controllo glicemico nel diabetico. L'uscita sul mercato dell'acido nicotinico a rilascio prolungato può avere in tal senso un ruolo importante. Il merito degli autori è anche quello di aver acceso i riflettori su delle molecole, le lipoproteine, che potranno, un domani diventare delle nuove molecole target nella cura del diabete oltre che nella prevenzione della cardiopatia ischemica.

 

 

High-density lipoprotein modulates glucose metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus

Drew BG, Duffy SJ, Formosa MF, Natoli AK, Henstridge DC, Penfold SA, Thomas WG, Mukhamedova N, de Courten B, Forbes JM, Yap FY, Kaye DM, van Hall G, Febbraio MA, Kemp BE, Sviridov D, Steinberg GR, Kingwell BA.

Circulation 2009;119:2103-11

 

 

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