Simvastatina: causa di maggiore miotossicità rispetto ad altre statine?

Silvia Valentini - Clinica Medica I, Azienda Ospedaliera di Padova

 

Le statine sono i farmaci di prima linea nel trattamento delle ipercolesterolemie perché, inibendo in modo competitivo l'enzima 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi, non solo riducono i livelli di colesterolo-LDL, ma diminuiscono anche la trigliceridemia e le LDL piccole e dense, quindi migliorano complessivamente il profilo lipidico e riducono l'incidenza di malattia cardiovascolare.
Trattandosi di farmaci ampiamente diffusi e di provata efficacia nell'uso a lungo termine, è essenziale l'analisi delle cause implicate nella scarsa compliance rilevata dalle indagini effettuate a distanza di un anno dalla prima prescrizione. Tra queste sono certamente importanti gli effetti collaterali.
L'effetto collaterale più comune è la miopatia, comunque riportata in letteratura solo in 11 pazienti su 100.000/anno e generalmente in forma lieve(1). Nella pratica clinica però la percentuale di pazienti che riferisce clinica muscolare in corso di trattamento con statine appare maggiore, arrivando a interessare fino al 10-20% dei soggetti (2,3). L'insorgenza di sintomi muscolari dipende comunque dal tipo e dal dosaggio della molecola assunta, nonché dalla terapia concomitante perché le statine in generale subiscono una parte significativa del loro metabolismo a livello epatico da parte del sistema citocromo P450, ma non tutte nella stessa percentuale e per mezzo dello stesso isoenzima. Ecco quindi che i casi segnalati di miopatia risultano essere 4 volte più frequenti in corso di trattamento con simvastatina, lovastatina e atorvastatina, piuttosto che durante l'assunzione di pravastatina e fluvastatina. D'altra parte per la rosuvastatina la FDA segnala una maggiore incidenza di miopatie a dosaggi elevati (80 mg/die, preparazione ora ritirata dal commercio), mentre per dosi ≤40 mg/die i casi di miopatia risultano paragonabili o addirittura inferiori a quelli dovuti alle altre statine (1).
Dal 2006 è stato introdotto in commercio il farmaco generico della simvastatina, quindi si è assistito a un grande incremento nella sua prescrizione ai pazienti ipercolesterolemici. La simvastatina appare però meno potente nella riduzione del colesterolo LDL rispetto ad altre molecole quali atorvastatina e rosuvastatina, comportando la necessità di prescrivere un dosaggio maggiore rispetto a queste per ottenere lo stesso effetto ipocolesterolemizzante. Ciò appare rilevante soprattutto in quei pazienti in cui è fondamentale ridurre di molto il colesterolo LDL perché presentano storia di malattia coronarica o di un suo equivalente (diabete, arteriopatia periferica, aneurisma aortico, stenosi carotidea >50%, stroke o ischemia cerebrale transitoria, più di due fattori di rischio cardiovascolare con un rischio per coronaropatia a 10 anni superiore al 20%) per cui le ultime linee guida dell'NCEP-III raccomandano valori di colesterolo LDL inferiori a 100 mg/dL (ideali <70 mg/dL).
Appaiono quindi di rilievo la segnalazione dell'FDA safety advisory dell'agosto 2008 che richiamava l'attenzione sull'aumentata miopatia derivante dall'associazione simvastatina-amiodarone e due studi pubblicati nel corso del 2009 che discutono la miotossicità da simvastatina. Nel primo articolo Voora et al. hanno analizzato la letteratura sulla miotossicità da statine evidenziando che dosaggi di 80 mg/die di simvastatina sembrano associati a una maggiore incidenza di patologia muscolare rispetto ai massimi dosaggi permessi per le altre statine, mentre ciò non si verificherebbe con i dosaggi più comunemente prescritti di tali farmaci. A tale proposito, gli Aa. prendono in esame i numerosi fattori di rischio per miotossicità da statine che andrebbero attentamente considerati dal clinico prescrittore. Nel secondo lavoro invece Backes et al. hanno esaminato i risultati di un trial su circa 500 pazienti in trattamento con simvastatina, atorvastatina o pravastatina (STRENGTH) disegnato allo scopo di identificare fattori genetici in grado di influenzare efficacia e sicurezza delle statine. Gli Aa. hanno ricercato l'associazione di eventi avversi ed in particolare di miopatia con 5 geni candidati, 4 codificanti diversi isoenzimi del citocromo P450 ed il quinto il gene SLCO1B1 (codificante per un polipeptide di trasporto anionico coinvolto nel controllo dell'uptake epatico delle statine, di cui alcuni comuni alleli erano già precedentemente risultati associati ad aumentato rischio di miotossicità (4)). Dalla loro ricerca è risultato che il genotipo SLCO1B1*5 è indipendentemente associato a miopatia, particolarmente in caso di trattamento con simvastatina, mentre i soggetti portatori di quest'allele in terapia con atorvastatina o pravastatina non presentavano una maggiore suscettibilità alla patologia muscolare. Per tutte le statine, invece, gli effetti avversi erano più frequenti nel sesso femminile, e la differenza era più evidente nei soggetti trattati con pravastatina.
Dalle recenti ricerche dunque la simvastatina sembrerebbe maggiormente associata a miotossicità rispetto alle altre statine particolarmente quando somministrata in concomitanza di farmaci che interferiscono sul metabolismo epatico (quale appunto l'amiodarone) e in caso di dosaggio elevato (80 mg/die). Numerosi studi però evidenziano che si tratta di un farmaco estremamente valido per migliorare il profilo lipidico e prevenire la malattia cardiovascolare nella popolazione adulta e anziana. Vale la pena ricordare inoltre che negli ultimi anni, dopo la commercializzazione anche nel nostro Paese dell'ezetimibe è possibile utilizzare una terapia di associazione che comporta un dosaggio ridotto di simvastatina e quindi meno rischio di effetti collaterali farmaco-dipendenti.
A conclusione quindi la simvastatina rimane una molecola utile, a basso costo e prescrivibile con minimi rischi al pari delle altre statine per dosaggi ≤40 mg/die, ma nel caso non si riuscisse a raggiungere il goal terapeutico con tale dose è consigliabile l'uso di altre statine a maggiore potenza o l'associazione con ezetimibe.

 

 

Does simvastatin cause more myotoxicity compared with other statins?

Backes JM, Howard PA, Ruisinger JF, Moriarty PM.

Ann Pharmacother 2009;43:2012-206

 

 

AThe SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects

Voora D, Shah SH, Spasojevic I, Ali S, Reed CR, Salisbury BA, Ginsburg GS.

J Am Coll Cardiol 2009;54:1609-16

 

 

 

Bibliografia:

 

 

(1) Statin safety: a systematic review

U.Law M, Rudnicka AR

Am J Cardiol 2006;97:52C-60C

 

 

(2) Does statin therapy initiation increase the risk for myopathy? an observational study of 32,225 diabetic and nondiabetic patients

Nichols GA, Koro CE.

Clin Ther 2007;29:1761-70

 

 

(3) Low serum 25 (OH) vitamin D levels (<32 ng/mL) are associated with reversible myositis-myalgia in statin-treated patients

Ahmed W, Khan N, Glueck CJ, Pandey S, Wang P, Goldenberg N, Uppal M, Khanal S.

Transl Res 2009;153:11-6

 

 

(4) SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study

SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M, Collins R

N Engl J Med 2008;359:789-99