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Variabilità della pressione arteriosa: l'alba di una nuova rivoluzione copernicana?

Giacomo Pucci - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Perugia

 

Al giorno d'oggi quasi più nessuno al mondo - a ragione - solleva dubbi sul fatto che elevati valori di pressione arteriosa (PA) siano dannosi per il sistema cardiovascolare. In realtà, poco meno di un secolo fa la visione del fenomeno era letteralmente agli antipodi: il termine "essenziale", adottato per la prima volta nel 1911, descriveva l'elevata pressione di spinta come condizione necessaria per forzare il sangue nelle arterie di piccolo calibro che, nei pazienti con pressione alta, risultavano sclerotiche e con lume ristretto.
Molti sono stati gli eventi e le vicende che segnarono quella che è stata una vera e propria "rivoluzione copernicana", risolvendo definitivamente circa un secolo di controversie e dibattiti: le evidenze dello studio Framingham nei primi anni '60, in cui cominciava ad intravedersi una relazione diretta tra i valori di PA e rischio coronarico, le equazioni del rischio disponibili dagli anni '90 e numerose metanalisi pubblicate nell'ultimo decennio hanno inequivocabilmente definito la relazione diretta e continua tra rischio cardiovascolare e PA, nonché l'entità del beneficio del trattamento direttamente proporzionale alla riduzione pressoria.
Identificare il livello di rischio cardiovascolare di un soggetto a partire dalla lettura dei valori di PA riportati dalla colonnina di mercurio è quindi un metodo semplice, ripetibile, estendibile su larga scala e di agevole comprensione anche per il paziente, con evidenti benefici sul piano clinico. A fronte di ciò l'esperienza insegna che la PA di un soggetto oscilla più o meno ampiamente attorno a valori medi, sia nel breve periodo (in diversi momenti di una visita o all'interno di una giornata), sia per tratti di tempo più lunghi. E' opinione comune - le stesse linee guida americane ed europee riportano il concetto nei seguenti termini - che tale instabilità sia da considerare un semplice "ostacolo" alla stima dei reali valori di PA di un soggetto e che solo la media di più misurazioni in diversi giorni o mesi possa darne un'immagine più veritieria.
E' ipotizzabile, al contrario, che l'entità dell'oscillazione della PA abbia di per sé un'importanza in termini clinici? In altre parole, a parità di valori medi di PA sistolica e diastolica, vi è un rischio legato al livello di oscillazione della PA di un soggetto? Interrogativi ai quali il gruppo di ricerca dell'Istituto di Neurologia dell'Università di Oxford presieduta da Peter Rothwell ha cercato di rispondere analizzando diversi trials clinici con dati longitudinali di PA misurata in ambulatorio per ogni paziente, i cui risultati sono stati riassunti in quattro recenti lavori pubblicati contemporaneamente sulle riviste Lancet e Lancet Neurology.
Il fulcro delle considerazioni di Rothwell e collaboratori, che prende corpo nell'articolo "Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension", deriva dall'analisi post-hoc dei dati dell'UK-TIA aspirin trial, uno studio clinico di prognosi condotto nei primi anni '80 su una popolazione di 1324 soggetti con pregresso TIA sottoposti per circa 5 anni a visite di controllo quadrimestrali, il cui end-point era rappresentato dalla recidiva dell'evento cerebrovascolare. I dati hanno mostrato che la riproducibilità tra i valori di PA misurati ad una visita ed alla successiva è debole, anche a condizioni cliniche e terapia invariata e che per ogni individuo la tendenza ad avere valori poco riproducibili da visita a visita può essere stimata dal calcolo della deviazione standard della media di PA sistolica e diastolica, tanto meglio se si dispone di un adeguato numero di misurazioni.
Il rischio di ictus aumentava esponenzialmente all'aumentare della variabilità della PA sistolica visita a visita di ogni soggetto ed i pazienti con più elevata variabilità, rispetto a quelli con variabilità bassa, avevano un rischio più che tripilcato (HR 3,27), indipendentemente dai valori medi di PA durante il follow-up, dall'età e dal sesso. La variabilità della PA diastolica al contrario non era significativamente associata al rischio di ictus. La PA sistolica massima riportata durante lo studio per ogni paziente, inoltre, era un importante predittore di ictus soprattutto nei soggetti con bassa PA sistolica media (HR 4,95 nei soggetti con PA sistolica media <130 mmHg). Analogamente, il riscontro di "ipertensione episodica", cioè aver trovato valori di PA sistolica soltanto occasionalmente elevati (>180 mmHg) a fronte di una PA stabilmente normale durante le restanti visite, si associava ad un rischio più alto rispetto ai pazienti con ipertensione costantemente elevata per tutto il periodo di osservazione. E' stato poi documentato che questa sorta di "instabilità individuale" della PA contribuiva per circa il 50% alla deviazione standard complessiva della media della PA di tutti i soggetti.
I risultati dell'UK-TIA aspirin trial sono stati testati in altre tre coorti di pazienti con pregresso TIA in prevenzione cerebrovascolare secondaria (ESPS-1, Dutch TIA trial e sottogruppo in prevenzione secondaria dell'ASCOT-BPLA) con evidenze complessivamente in linea con quelle sopra riportate. Dall'analisi post-hoc dello studio ASCOT, dove i pazienti erano stati sottoposti anche a monitoraggio della PA 24 ore, sono emersi due ulteriori elementi di interesse. Primo: la variabilità visita a visita è scarsamente correlata alle transitorie fluttuazioni della PA a breve termine registrabili nell'arco di minuti oppure di ore, quali ad esempio l'effetto "camice bianco" o il transitorio rialzo pressorio mattutino, soltanto debolmente associati al rischio di ictus. Secondo: la variabilità visita a visita della PA sistolica si riduceva durante trattamento anti-ipertensivo consensualmente alla riduzione della PA media; tuttavia tale riduzione risultava significativamente maggiore nei soggetti randomizzati ad amlodipina che in quelli randomizzati ad atenololo.
Come in una reazione a catena, quest'ultima osservazione ha prodotto un' ulteriore suggestiva ipotesi: a parità di riduzione di valori medi di PA sistolica alcuni farmaci possono ridurre più di altri la variabilità pressoria visita a visita. Nell'articolo Effects of b-blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke sono stati analizzati tutti i 19.257 pazienti dello studio ASCOT e 4.396 soggetti dello studio MRC randomizzati ad atenololo vs terapia diuretica vs placebo, per testare questa ipotesi in soggetti ipertesi in trattamento rispetto all'end-point ictus. Entrambi questi studi si caratterizzavano per il fatto che la relazione tra PA raggiunta durante trattamento ed ictus era complessivamente debole, né tantomeno i comuni fattori di rischio erano sufficienti a spiegare la differenza nel numero di eventi riscontrata tra i due gruppi che, nel caso dello studio ASCOT, ha comportato l'interruzione precoce dello studio per una prognosi nettamente sfavorevole del gruppo atenololo.
Nel gruppo atenololo dell'ASCOT, la probabilità dei soggetti di avere un'elevata variabiltà della PA sistolica visita a visita era circa 4 volte superiore dei soggetti randomizzati ad amlodipina, così come la probabilità di riscontrare una PA sistolica >200 mmHg almeno in un'occasione era più che raddoppiata. In aggiunta, la capacità dell'amlodipina di prevenire gli ictus, superiore di circa il 12% rispetto all'atenololo, non era attribuibile alla differenza di PA media in trattamento tra i due gruppi (di soli 3 mmHg a favore dell'amlodipina), ma all'effetto del farmaco sulla riduzione della variabilità della PA visita a visita, significativamente maggiore nel gruppo amlodipina che nel gruppo atenololo. Lo studio MRC aveva mostrato un precoce aumento del rischio di ictus nel gruppo dei soggetti randomizzati ad atenololo, nei primi anni addirittura superiore al gruppo placebo a dispetto di valori medi di PA significativamente ridotti. L'analisi di Rothwell ha rilevato che tale rischio si associava con un'elevata variabilità della PA sistolica visita a visita; il rischio nel gruppo atenololo diminuiva soltanto nelle fasi tardive dello studio, cioè soltanto quando, in concomitanza dell'associazione di un secondo farmaco (un diuretico), la variabilità visita a visita si riduceva.
Le osservazioni di Rothwell sono complessivamente in linea con i risultati dei trials di intervento con end-point cerebrovascolare. Vi sono infatti evidenze da metanalisi che indicano che i Ca++antagoisti, a parità di riduzione pressoria, siano più efficaci degli altri anti-ipertensivi nel ridurre il rischio di ictus; al contrario i -bloccanti sarebbero gli anti-ipertensivi meno favorevoli nei confronti di tale end-point. Al momento ci sono soltanto scarse e controverse osservazioni che tentano di spiegare i meccanismi fisiopatologici alla base del comportamento speculare di queste due classi di farmaci nei confronti del rischio cerebrovascolare: è stato ipotizzato un diverso effetto a livello di microcircolo, dei meccanismi della vasocostrizione, dei meccanismi che regolano la pressione arteriosa in aorta, nonché un diverso profilo farmacocinetico e farmacodinamico. In questo vasto panorama l'ipotesi introdotta da Rothwell costituisce senza dubbio un'inedita novità.
Per tale ragione il passo successivo compiuto da Rothwell e collaboratori è stato quello di compiere una metanalisi di tutti i trials di intervento a tutt'oggi pubblicati tentando di individuare in essi la relazione tra le classi di anti-ipertensivi e variabilità della pressione arteriosa, i cui risultati sono esposti nell'articolo Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. La premessa da cui muove la meta-analisi che include 398 trials è che la variabilità visita a visita intra-individuale è un potente determinante della variabilità inter-individuale, espressa dalla deviazione standard della media della PA del gruppo dei soggetti analizzato. L'analisi è pertanto rivolta ad identificare l'andamento nel tempo della relazione tra la media della PA e la deviazione standard (il rapporto tra queste due misure è il coefficiente di variabilità) durante trattamento anti-ipertensivo, eseguendo confronti tra classi di farmaci e placebo, confronti head to head ed analisi tra una classe e le restanti.
Il coefficiente di variabilità si è infatti dimostrato un affidabile indicatore di variabilità pressoria, in quanto indipendente dalle variazioni medie della PA sistolica, e la sua variazione percentuale durante trattamento è risultata significativamente più bassa nei gruppi di pazienti randomizzati a terapia con Ca++antagonisti che ad altre classi di anti-ipertensivi. Analogamente, nei confronti head to head, i Ca++antagonisti ed i diuretici erano le uniche classi in cui si verificava una riduzione del coefficiente di variabilità. Infine, analizzando il ruolo della variabilità pressoria nei confronti dei vari end-point, è stata confermata la relazione tra elevata variabilità e rischio di ictus, mentre la relazione con il rischio cardiaco è risultata essere più debole.
E' plausibile ipotizzare che la tendenza della PA sistolica ad oscillare più o meno ampiamente sia un mediatore del danno d'organo associato all'ipertensione, la cui importanza risulterebbe uguale o addirittura superiore ai livelli medi stessi di PA sistolica e diastolica? Rothwell stesso, nella review dal titolo Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension propone una decina di motivazioni epidemiologiche e statistiche, oltre ai risultati precedentemente esposti, a sostegno di questa ipotesi e riporta un elenco di meccanismi attraverso cui la PA instabile causerebbe danno vascolare: l'elevata suscettibilità al danno cerebrale ischemico per alterata autoregolazione del circolo cerebrale che si manifesta quando fasi di elevata pressione si alternano frequentemente a fasi di bassa pressione; l'alterata risposta dei barorecettori quando sono esposti a stimoli pressori altamente fluttuanti; il vasospasmo delle arterie cerebrali durante marcati rialzi pressori.
L'imponenza della mole di dati e la robusta struttura statistica dei lavori sopra riportati presentano tuttavia alcuni limiti: i risultati emergono unicamente da analisi di trials a posteriori, alcuni dei quali molto datati e con modalità di misurazione della PA non omogenee (PA misurata una sola volta per visita). Di certo il complesso di lavori pubblicati costituisce per ogni medico un richiamo a considerare per ogni singolo paziente l'importanza di ogni singola misurazione della PA, della distribuzione dei valori di pressione attorno alla media in un determinato periodo (come ad esempio il follow-up ambulatoriale di un paziente iperteso) e di quanto, in ogni occasione, essi si discostino dai valori mediamente riportati. Allo stesso modo la misurazione della PA a domicilio e la compilazione di un diario dei valori pressori, purchè eseguiti nelle corrette modalità, possono essere utili per stimare la tendenza all'instabilità pressoria di un soggetto, oltre che per la definizione del suo trend pressorio.
Un elemento di novità nel modo comune di intendere la variablità della pressione arteriosa è stato recentemente introdotto da Rothwell e collaboratori. Che si tratti di un fenomeno isolato o di una seconda "rivoluzione copernicana" è presto per affermarlo. Ai trials prospettici, randomizzati e controllati costruiti ad hoc l'onere di definire il reale peso prognostico della variabilità a lungo termine della pressione arteriosa e l'effetto dei differenti trattamenti farmacologici.

 

 

Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension

Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O'Brien E, Dobson JE, Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR.

Lancet 2010;375:895-905

 

 

Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke

Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O'Brien E, Dobson JE, Dahlöf B, Poulter NR, Sever PS; ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators.

Lancet Neurol 2010;9:469-80

 

 

Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis

Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM.
Lancet 2010;375:906-15

 

 

Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension
Rothwell PM.
Lancet 2010;375:938-48

 

 

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