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HDL e cancro

Adriana Branchi, Centro per lo Studio e la Prevenzione dell'Aterosclerosi, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Milano, Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

Dopo il colesterolo totale e LDL, adesso è arrivato il turno delle HDL. Il problema dei rapporti tra lipidi e tumori è piuttosto complesso e non riguarda soltanto la relazione di causalità diretta (l'alterazione lipidica è causa di tumore) o di casualità inversa (prima il tumore, poi l'alterazione lipidica), ma interessa anche un aspetto in genere poco considerato e che consiste nella cosiddetta "competizione del rischio". Malattie cardiovascolari e tumori infatti rappresentano le cause principali di mortalità, con un netto primato per le prime. Ovviamente se si muore per una malattia cardiovascolare non si può morire per un tumore e viceversa. Se LDL elevate sono associate e verosimilmente sono causa di un eccesso di morbilità per le malattie cardiovascolari, LDL basse, sia spontaneamente, sia per azione farmacologica, riducono il rischio di morte per le malattie cardiovascolari, ma la possibilità quindi di morire per tumori risulta essere aumentata. Diverso è invece il discorso per le HDL. Una loro alta concentrazione protegge dalle malattie cardiovascolari e potrebbe quindi aumentare il rischio di altre malattie, tra cui i tumori. La teoria della competizione del rischio non può dunque essere assunta a giustificazione dell'associazione tra basse HDL e tumori.
Nella loro metanalisi Jafri et al. dimostrano l'esistenza di una relazione inversa tra HDL e tumori, resistente alla correzione per vari fattori confondenti (valori basali di colesterolo LDL, età, IMC e fumo). Questi risultati confermano un precedente studio, l'ATBC (1) che ha mostrato la stessa relazione sebbene con un peso molto inferiore e lo studio di Furberg (2) che ha rilevato una relazione tra basse HDL e rischio di tumori della mammella e del polmone. Altri studi invece, tra cui il Framingham (3), non hanno messo in evidenza alcuna associazione significativa tra HDL e tumori.
Al pari delle LDL, le HDL diminuiscono precocemente in caso di malattie neoplastiche e spesso prima ancora che la neoplasia sia clinicamente rilevata. E' questo uno dei problemi da affrontare nel dare un'interpretazione corretta alla relazione tra lipoproteine e cancro. Nel caso delle LDL l'opinione prevalente è che l'associazione esprima una causalità inversa e cioè che il basso livello di LDL sia secondario al tumore. Questo varrebbe sia quando le LDL sono basse spontaneamente, sia quando sono basse per effetto della terapia con statine. Una metanalisi di Alsheikh (4) lascia però qualche dubbio sulla possibile esistenza di una causalità diretta. Lo stesso studio ATBC (1) ha dimostrato su quasi 30.000 soggetti seguiti per 18 anni che la relazione inversa tra colesterolo totale e cancro scompare quando si escludono dall'analisi i casi di tumore diagnosticati nei primi 9 anni di osservazione. L'esclusione dall'analisi di un periodo così lungo non deve fare sorgere sospetti maliziosi; nello studio MRFIT (5) sono emerse prove che la riduzione del colesterolo comincia circa 5 anni prima della diagnosi di tumore. D'altra parte, poco sappiamo sulla biologia dei tumori, sul tempo intercorrente tra la comparsa del tumore e la sua evidenza clinica e sui meccanismi che provocano la caduta della colesterolemia e che sono probabilmente da ricercare nelle citochine prodotte dalle cellule tumorali stesse e dalle cellule infiammatorie. Questi stessi meccanismi potrebbero essere alla base della diminuzione delle HDL se questa fosse secondaria alla neoplasia.
Ma se le basse HDL fossero la causa ma non la conseguenza della neoplasia, è lecito domandarsi quale potrebbe essere il meccanismo. Si deve partire dall'ipotesi che le HDL esercitino un'azione protettiva nei confronti del tumore come la esercitano nei confronti della malattia aterosclerotica. Azione antiossidante e antiinfiammatoria sono tra le candidate, ma siamo solo nell'ambito di ipotesi non provate.
Al momento non si può trarre alcuna conclusione se non che ci sono in letteratura alcuni dati in favore di una riduzione del colesterolo HDL precedente al riscontro di un tumore, ma non ci sono prove di un rapporto causale diretto.

Baseline and On-Treatment High-Density Lipoprotein Cholesterol and the Risk of Cancer in Randomized Controlled Trials of Lipid-Altering Therapy.

Jafri H., Alsheikh AA, Karas RH.

J Am Coll Cardiol 2010;55:2846-54

Bibliografia

1) Prediagnostic total and high density lipoprotein cholesterol and risk of cancer
Ahn J, Lim U, Weinstein SJ, et al.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2814 -21

2) Serum high-density lipoprotein cholesterol, metabolic profile, and breastcancer risk
Furberg AS, Veierød MB, Wilsgaard T, Bernstein L, Thune I.
J Natl Cancer Inst 2004;96:1152-160

3) Total serum cholesterol levels and mortality risk as a function of age
Kronmal R, Cain K, Ye Z, Omenn G.
Arch Intern Med 1993;153:1065-73

4) Statins, low-density lipoprotein cholesterol, and risk of cancer
Alsheikh-Ali AA, Trikalinos TA, Kent DM, Karas RH.
J Am Coll Cardiol 2008;52:1141-7

5) Serum cholesterol levels and cancer mortality in 361662 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial
Sherwin RW, Wentworth DN, Cutler JA, Hulley SB, Kuller LH, Stamler J.
JAMA 1987; 257:943-8