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Nuovi risultati dallo studio ACCOMPLISH: il sillogismo aristotelico fa eccezione?

Giacomo Pucci - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Perugia

 

"Tutti gli uomini sono mortali, i greci sono uomini, i greci sono mortali" (Aristotele)
Quanto accaduto nella sessione del congresso della American College of Cardiology del 2008, in cui venivano presentati i risultati dello studio ACCOMPLISH, ha dell'eccezionale. Non solo perché un trial randomizzato che confrontava due combinazioni di anti-ipertensivi - un ACE-inibitore (benazepril) associato a diuretico tiazidico (idroclorotiazide) e lo stesso ACE-inibitore associato ad un Ca++antagonista (amlodipina) - è stato interrotto precocemente data la superiorità in termini di riduzione di mortalità e morbidità cardiovascolare della combinazione benazepril-amlodipina, ma soprattutto perché tale risultato era tutt'altro che atteso.
Infatti, stando ai dati dello studio ALLHAT, il più grande studio che aveva confrontato la performance di varie classi di farmaci anti-ipertensivi in efficacia, tollerabilità e protezione cardiovascolare, non vi sarebbe dovuta essere una sostanziale differenza tra l'amlodipina ed un diuretico simil-tiazidico (il clortalidone) per quanto riguarda la riduzione di mortalità e morbidità totale e cardiovascolare. Difficilmente a priori si sarebbe potuto ritenere che se A è uguale a B, A+C è diverso da B+C.
Come interpretare, allora, un beneficio superiore di circa il 20% nella riduzione dell'end-point primario nel braccio benazepril-amlodipina rispetto al braccio benazepril-idroclorotiazide? Quali nuove ipotesi di meccanismi e quali nuove indicazioni possono emergere da un risultato talmente schiacciante da sfidare le raccomandazioni delle linee-guida per il trattamento dell'ipertensione arteriosa?
Questi ed altri interrogativi sono stati recentemente riproposti in occasione della pubblicazione sul numero di Giugno della rivista Journal of American College of Cardiology, di un'analisi post-hoc dello studio ACCOMPLISH, condotta in soggetti ipertesi affetti da diabete mellito di tipo II.
Nell'ambito del trial principale, i soggetti erano stati randomizzati ai due schemi di trattamento anti-ipertensivo con l'obiettivo richiesto di ridurre la pressione arteriosa a <140/90 mmHg; nei diabetici la raccomandazione (non obbligatoria) era di ridurla a <130/80 mmHg raddoppiando la posologia iniziale (benazepril 20 mg + amlodipina 5 mg o benazepril 20 mg + HCTZ 12,5 mg) o utilizzando altre classi farmacologiche (alfa e beta-bloccanti, clonidina, spironolattone).
L'end-point primario era costituito da una combinazione di morte da causa cardiovascolare ed eventi cardiovascolari come IMA ed ictus non fatali, ospedalizzazione per angina instabile, rivascolarizzazione coronarica o arresto cardiaco resuscitato. Gli end-point secondari erano costituiti da combinazioni di componenti individuali dell'end-point primario. L'end-point primario è stato calcolato sul primo evento accaduto ad ogni paziente mentre il calcolo degli end-point secondari veniva effettuato considerando ognuno degli eventi occorsi al singolo paziente. L'analisi è stata intention-to-treat.
I soggetti diabetici costituivano una cospicua parte dell'intera popolazione (6.946 su 11.505); è stato inoltre studiato un sottogruppo di 2.842 diabetici classificati ad elevato rischio cardiovascolare (pregresso ictus o IMA, angina instabile, rivascolarizzazione coronarica, insufficienza renale, arteriopatia obliterante periferica o ipertrofia ventricolare sinistra).
La coorte dei diabetici ha mostrato un'aderenza accettabile al trattamento anti-ipertensivo: i dosaggi medi di benazepril erano pari a 36 mg, di amlodipina pari a 8 mg e di idroclorotiazide pari a 20 mg. Il controllo pressorio è stato piuttosto soddisfacente (PA basale 145/79 mmHg, PA durante trattamento 132/73 mmHg), ancorchè raggiunto sovente ricorrendo ad altre classi farmacologiche, in particolare a beta-bloccanti. Al momento dell'interruzione del trial vi era una lievissima differenza pressoria tra i due gruppi a favore del gruppo benazepril-amlodipina (-1,2/-1,1 mmHg). Non vi erano differenze tra i due gruppi in termini di PA 24 ore e di caduta pressoria notturna.
Rispetto all'end-point primario, il gruppo dei diabetici randomizzati a benazepril-amlodipina ha presentato, in un periodo di tempo di 30 mesi, 73 eventi in meno dei 383 registrati nel gruppo benazepril-idroclorotiazide (event-rate 4,4%/anno), con una riduzione assoluta del 2,2% ed un beneficio relativo pari al 21%; in conclusione veniva risparmiato un evento ogni 46 soggetti diabetici trattati per 30 mesi con benazepril-amlodipina piuttosto che con benazepril-idroclorotiazide. L'analisi degli end-point secondari ha mostrato che l'associazione benazepril-amlodipina riduceva significativamente il numero dei ricoveri per eventi coronarici acuti (IMA, angina instabile) così come il numero di procedure di rivascolarizzazione coronarica. L'associazione garantiva inoltre una migliore protezione renale, con un dimezzamento dei nuovi casi di insufficienza renale.
Il beneficio nel sottogruppo dei diabetici ad elevato rischio cardiovascolare è risultato simile in termini di beneficio relativo (HR 0.77) e, come atteso, ancor più cospicuo in termini di numero di eventi (event-rate nel gruppo benazepril-idroclorotiazide 6,9%/anno, riduzione del rischio assoluto pari al 3,7% in 30 mesi). Il beneficio del trattamento, di pari entità anche nel gruppo dei non diabetici, si è pertanto ottenuto indipendentemente dalla condizione di diabete mellito tipo II e dal rischio cardiovascolare.
Complessivamente, dai risultati emerge un profilo di protezione cardiovascolare della combinazione benazepril-amlodipina superiore rispetto a benazepril-idroclorotiazide, indipendentemente dalla riduzione pressoria. Si potrebbe speculare che l'effetto negativo dell'idroclorotiazide possa essere veicolato da un aumento del rischio di insufficienza renale e delle sue complicanze. L'aumentata prevalenza di ipokaliemia da tiazidici può rappresentare un ostacolo al controllo glicemico ottimale, soprattutto in una popolazione di dabetici, così come l'uso di diuretici tiazidici è noto associarsi ad un profilo lipidico pro-aterogeno. Tuttavia nello studio in questione, l'impatto delle differenze osservate dei parametri metabolici sugli end-point può essere definito pressochè marginale. Alcuni autori sostengono inoltre che l'idroclorotiazide abbia un profilo farmacocinetico e farmacodinamico differente dal clortalidone che si traduce in una minore durata d'azione; nello studio non vi sono tuttavia dati a sostegno di questa ipotesi.
È meritevole di commento la scelta di affidare ad un end-point combinato la riuscita di uno studio clinico di tale portata, scelta sempre più diffusa seppur discutibile, principalmente dettata da esigenze economiche delle case farmaceutiche. Nello studio in questione ad esempio, il ricorso ad un end-point primario combinato non ha reso possibile la valutazione del reale impatto dei due differenti schemi terapeutici sui singoli "hard end-point", cioè sugli eventi clinici maggiormente rilevanti per la prognosi del paziente (ad es. IMA ed ictus fatali e non fatali). L'analisi delle componenti individuali che costituiscono l'end-point primario, potenzialmente utile per arrivare ad una conclusione in tal senso, di fatto utilizza un sistema di conteggio degli eventi diverso da quello utilizzato nell'end-point primario. Gli autori stessi, inoltre, riportano che la scelta di utilizzare tra gli end-point secondari varie combinazioni di eventi clinici (ad es. IMA+angina instabile+morte cardiaca improvvisa sotto la categoria di "eventi coronarici non rivascolarizzati") non era stata dichiarata all'inizio del trial. Infine non vi è accenno al numero delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, evento in cui i diuretici tiazidici potrebbero esercitare un effetto protettivo maggiore rispetto all'amlodipina, così come non viene considerato che randomizzare una quota di soggetti ipertesi con diagnosi di cardiopatia ischemica a benazepril/idroclorotiazide, possa aver significato in questo sottogruppo una perdita del potenziale effetto protettivo dei Ca++antagonisti sulle recidive di eventi ischemici coronarici.
Nella galassia delle classi farmacologiche di anti-ipertensivi e delle loro combinazioni, la terapia di associazione costituita da benazepril-amlodipina esce senz'altro rafforzata dai risultati del trial ACCOMPLISH ed è destinata a ricoprire un ruolo di notevole importanza, ma forse - viene da chiedersi - non è che in fondo Aristotele non aveva tutti i torti ?

 

Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes
Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, Weir M, Kjeldsen SE, Devereux RB, Velazquez EJ, Dahlöf B, Kelly RY, Hua TA, Hester A, Pitt B; ACCOMPLISH Investigators.
J Am Coll Cardiol 2010;56:77-85

 

 

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