SISA - Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi

Il rischio cardiovascolare residuo

Domenico Sommariva - Responsabile Editoriale WEB per il sito SISA

E' ben noto che la riduzione della colesterolemia si associ ad una diminuzione degli eventi cardiovascolari, meno nota, ma già ampiamente documentata è la possibilità che la terapia ipocolesterolemizzante ben condotta sia in grado di arrestare la progressione e portare anche alla regressione dell'ateroma. Su queste basi, le società scientifiche hanno stilato i principi per una corretta prevenzione delle malattie cardiovascolari, stabilendo dei valori desiderabili di colesterolo LDL variabili a seconda del profilo di rischio individuale. Per i pazienti a rischio molto elevato, il consiglio è di raggiungere un livello di colesterolo LDL di circa 70 mg/dL.
Tuttavia non tutti i pazienti che raggiungono gli obiettivi terapeutici suggeriti dalle linee guida internazionali, hanno un beneficio dalla terapia ipocolesterolemizzante. Nei tre più noti studi di terapia intensiva con statine, l'incidenza di eventi cardiovascolari è rimasta piuttosto elevata. Nel PROVE-IT-TIMI (1), a fronte di un livello medio di colesterolo LDL di 62 mg/dL, l'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori nel periodo di osservazione è stata del 22,4%, nell'IDEAL (2) del 12,0%, con un livello medio di colesterolo LDL di 81 mg/dL e nel TNT (3) del 8,7% con un livello medio di colesterolo LDL di 77 mg/dL. Risultati significativamente migliori di quelli ottenuti con la terapia meno aggressiva, che già di per sÃ© è notoriamente efficace, ma ancora insoddisfacenti. E' certamente poco verosimile pensare di arrivare ad un rischio residuo uguale a zero, ma è invece realistico pensare di poter ridurre ulteriormente la probabilità di malattia con un'azione più incisiva sui principali fattori di rischio correggibili.
Oltre alla colesterolemia, ipertensione e diabete sono i fattori di rischio sui quali si è già sperimentato un approccio aggressivo, ma i risultati sono stati deludenti (4), come deludenti sono stati i tentativi fatti con antiossidanti o con il trattamento dell'iperomocisteinemia (5). Quanto alla proteina C reattiva, di cui si è tanto parlato, questa sembra più un marcatore di rischio che un fattore patogenetico e come tale è dubbio che un'azione mirata su di essa possa portare qualche beneficio. Le maggiori promesse per ridurre il rischio residuo sono ancora nel campo dei lipidi: colesterolo HDL e trigliceridi. Anche in corso di terapia con statine ambedue conservano un forte potere predittivo nei confronti degli eventi cardiovascolari (6), solo lo studio JUPITER tende a negarlo (7).
L'analisi di Bayturan e Coll., conferma che la strategia migliore per la prevenzione delle malattie cardiovascolari deve tenere conto non solo del colesterolo LDL che comunque rimane l'obiettivo principale della terapia, ma anche degli altri parametri lipidici. L'analisi è condotta sui dati di 7 studi prospettici che hanno coinvolto pazienti studiati con ultrasonografia intra-arteriosa (IVUS) per verificare l'impatto della terapia intensiva con farmaci ipolipidemizzanti, anti-ipertensivi, inibitori dell'acil:colesterol acil transferasi, ipoglicemizzanti orali, e antagonisti del recettori per gli endocannabinoidi sulla progressione dell'aterosclerosi coronarica. Studi tra loro molto diversi, ma che avevano in comune l'obiettivo della terapia ed il metodo di valutazione dell'evoluzione delle placche ateromasiche. Su una popolazione totale di 3.437 pazienti, 951 avevano nel corso del follow-up un livello di colesterolo LDL inferiore ai 70 mg/dL ed in 200 (21%) di questi si è osservata una progressione della malattia coronarica. Trigliceridi (121 mg/dL contro 111), pressione sistolica (131 mmHg contro 128), apo B (66 mg/dL contro 62) e colesterolo LDL (58 mg/dL contro 57) erano i parametri che differenziavano i pazienti con progressione da quelli senza progressione delle lesioni coronariche. Contrariamente all'atteso non viene riportata alcuna differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda il livello di colesterolo HDL che comunque emerge come fattore protettivo indipendente all'analisi multivariata.
Si può concludere che una volta raggiunto l'obiettivo terapeutico per il colesterolo LDL ci si debba rivolgere alla correzione dei livelli di colesterolo HDL e dei trigliceridi? Probabilmente sì, anche se non è chiaro come. I fibrati e l'acido nicotinico rimangono al momento i soli farmaci disponibili per ridurre i trigliceridi e per aumentare il colesterolo HDL, ma i fibrati non hanno ancora dato una prova chiara di un effetto protettivo sulle malattie cardiovascolari e l'acido nicotinico ha indubbiamente dimostrato la sua efficacia nel ridurre lo spessore medio-intimale delle carotidi (8), ma mancano ancora dati numericamente convincenti della sua influenza sugli eventi clinici.
Il colesterolo LDL però ritorna prepotentemente alla ribalta con un'ultima meta-analisi (9) che, in sintonia con il noto assioma "lower is better" dimostra che la riduzione del colesterolo LDL dai 70 mg/dL a valori intorno ai 50 mg/dL comporta un ulteriore significativo risparmio degli eventi cardiovascolari.
C'è anche un altro attore che riprende la scena dopo varie vicissitudini che hanno prima sottolineato e poi demolito il suo ruolo predittivo nei confronti della malattia cardiovascolare: si tratta della lipoproteina (a), il cui livello potrebbe spiegare, almeno in parte, la probabilità di malattia cardiovascolare residua anche con livelli di colesterolo LDL nei limiti desiderabili (10). La misura della lipoproteina (a) è raccomandata nei soggetti a rischio intermedio e alto e, se il livello supera i 50 mg/dL, il suggerimento è di iniziare una terapia con acido nicotinico che si è dimostrato attivo nel ridurla.
Per una corretta definizione del rischio residuo e soprattutto per l'impostazione di un'adeguata terapia, i problemi aperti sono ancora molti. Per i pazienti ad alto rischio il raggiungimento di un livello di colesterolo LDL di 70 mg/dL forse non è sufficiente e bisogna spingere la terapia in modo da ottenere valori sostanzialmente più bassi. Magari sarebbe meglio utilizzare come parametro di riferimento al posto del colesterolo LDL, la concentrazione di apoproteina B che dà una stima più accurata del numero delle particelle LDL, secondo alcuni più significativo, per la valutazione del rischio, della concentrazione del colesterolo veicolato dalle LDL (11). Trigliceridi e colesterolo HDL sono sicuramente implicati nel determinare il rischio residuo e per loro va impostata una terapia specifica, una volta raggiunto il target delle LDL. Infine, attenzione alla concentrazione della lipoproteina (a), ben trattabile, se occorre, con l'acido nicotinico. Senza dimenticare naturalmente il controllo ottimale della pressione arteriosa e del diabete, l'abolizione del fumo e un corretto stile di vita.

Bibliografia

1) Cannon CP et al, Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary sindrome. N Engl J Med 2004;350:1495-504

2) Pedersen TR et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controller trial. JAMA 2005;294:2437-45

3) La Rosa JC et al. Imntensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35

4) Skyler JS et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events. Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298 -304.

5) Ciaccio M, Bellia C. Hyperhomocysteinemia and cardiovascular risk: effect of vitamin supplementation in risk reduction. Curr Clin Pharmacol 2010;5:30-6

6) Carey VJ et al. Contribution of High Plasma Triglycerides and Low High-DensityLipoprotein Cholesterol to Residual Risk of Coronary HeartDisease After Establishment of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Control. Am J Cardiol 2010;106:757-63

7) Ridker PM et al. HDL cholesterol and residual risk of first cardiovascular events after treatment with potent statin therapy: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2010;376:333-39

8) Villines TC et al. The ARBITER-6 HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6--HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2010;55:2721-6

9) Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of intensive LDL-cholesterol-lowering therapy: A meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376:1670-81

10) Nordestgaard BG et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844-53

11) Brooks L Should LDL-Cholesterol Particle Concentrations Replace LDL Levels to Assess Risk? American Heart Association (AHA) 2008 Scientific Sessions