SISANews

E' l'aumento della PCSK9 che contrasta l'effetto dose-risposta delle statine?

Se la dose di una statina viene aumentata, l'effetto ipocolesterolemizzante è più marcato anche se meno di quanto ci si potrebbe attendere. Fenomeno questo che è alla base dell'ormai nota regola del 6% che è più o meno valida per tutte le statine e grossolanamente indica l'effetto ipocolesterolemizzante aggiuntivo che ottiene ad ogni raddoppio della dose di statina. Perché solo il 6% in più? La risposta sta forse in un fenomeno che era già stato osservato ed è stato ripreso da Welder e Coll e cioè l'effetto che una statina, in questo caso atorvastatina, ha sulla PCSK9, una proteasi incaricata di degradare il recettore epatico delle LDL. La PCSK9 in definitiva regola il livello del colesterolo LDL, modulando la rimozione delle lipoproteine con l'interferenza nel ciclo recettoriale a vari livelli. Se la somministrazione di una statina a dosi crescenti aumenta progressivamente il livello di PCSK9, i recettori LDL vengono degradati più rapidamente, la funzione recettoriale diminuisce e con essa diminuisce la rimozione delle LDL dal circolo che è il fenomeno di base dell'azione ipocolesterolemizzante delle statine.

High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol

Welder G, Zineh I, Pacanowski MA, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ.

J Lipid Res 2010;51:2714-21

Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) is a key regulator of serum LDL-cholesterol (LDL-C) levels. PCSK9 is secreted by the liver into the plasma and binds the hepatic LDL receptor (LDLR), causing its subsequent degradation. We first demonstrated that a moderate dose of atorvastatin (40 mg) increases PCSK9 serum levels, suggesting why increasing statin doses may have diminished efficacy with regard to further LDL-C lowering. Since that initial observation, at least two other groups have reported statin-induced PCSK9 increases. To date, no analysis of the effect of high-dose atorvastatin (80 mg) on PCSK9 over time has been conducted. Therefore, we studied the time course of atorvastatin (80 mg) in human subjects. We measured PCSK9 and lipid levels during a 2-week lead-in baseline period and every 4 weeks thereafter for 16 weeks. We observed that atorvastatin (80 mg) caused a rapid 47% increase in serum PCSK9 at 4 weeks that was sustained throughout 16 weeks of dosing. Importantly, while PCSK9 levels were highly correlated with total cholesterol (TC), LDL-C, and triglyceride (TG) levels at baseline, atorvastatin (80 mg) completely abolished all of these correlations. Together, these results further suggest an explanation for why increasing doses of statins fail to achieve proportional LDL-C lowering.

J Lipid Res 2010;51:2714-21