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Funzionalità delle HDL e rischio cardiovascolare

Giuseppe Danilo Norata - Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano

Il legame tra HDL e rischio di malattie cardiovascolari è più complicato di quanto normalmente si pensi. Anche se numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato un'associazione indipendente tra i livelli plasmatici di HDL e il rischio di malattie cardiovascolari, i risultati degli studi in soggetti con deficit genetici di HDL e gli studi clinici con farmaci in grado di aumentare i livelli plasmatici di HDL hanno mostrato risultati contrastanti.
Queste differenze potrebbero essere collegate all'eterogeneità delle HDL in termini di composizione, struttura e funzioni biologiche. Per esempio, in soggetti dislipidemici con bassi livelli di HDL, le particelle più piccole e dense quali le HDL 3 sono meno efficaci nel proteggere LDL dall'ossidazione. Questa osservazione ha portato a suggerire che la funzionalità delle HDL possa essere importante tanto quanto i livelli plasmatici di HDL-colesterolo. In linea con questa ipotesi si inserisce il recente lavoro pubblicato su NEJM.
Gli autori hanno ipotizzato che la capacità delle HDL di promuovere l'efflusso di colesterolo (cioè la capacità delle HDL di accettare colesterolo dai macrofagi, azione che riflette l'attività antiaterogena delle HDL) possa essere predittivo della malattia aterosclerotica indipendentemente dai livelli plasmatici di HDL-colesterolo. Gli autori hanno misurato ex vivo la capacità di promuovere l'efflusso di colesterolo da campioni di siero depleti di ApoB di volontari sani (n=203) e pazienti con o senza evidenza angiografica di malattia coronarica (>50% stenosi) (442 casi e 351 controlli). Nella coorte di volontari sani è stata inoltra valutato l'ispessimento medio-intimale carotideo (cIMT). In quest'ultima coorte è stato osservata una correlazione inversa e significativa tra la capacità di efflusso del colesterolo e cIMT anche dopo aggiustamento per i livelli di HDL-colesterolo plasmatico o per i livelli di apolipoproteina A-I. In modo sorprendente non è stata trovata alcuna associazione tra i livelli di HDL-colesterolo e cIMT.
Nello studio caso-controllo, i pazienti con malattia coronarica, non solo hanno mostrato livelli più bassi di HDL colesterolo e apolipoproteina A-I ma anche una minore capacità nel promuovere l'efflusso di colesterolo. L'analisi di regressione logistica ha mostrato che l'aumento della capacità di efflusso del colesterolo è un predittore indipendente della diminuzione del rischio cardiovascolare. Questa associazione rimane robusta anche quando i livelli di HDL colesterolo vengono inclusi come covariata nel modello. Un altro studio, pubblicato recentemente su JACC, ha mostrato come la capacità di efflusso del colesterolo aumenta in pazienti con sindrome metabolica e bassi livelli di HDL trattati con pioglitazone, ma non nei pazienti ipercolesterolemici trattati con statine e che il trattamento si associa con un ritardo nella progressione dell'ateroma. Non è da escludere la possibilità che quest'ultima osservazione possa essere legata agli effetti sui livelli e sulla funzionalità delle HDL.
Queste osservazioni potrebbero suggerire la rilevanza della misura della capacità di promuovere l'efflusso di colesterolo come indice dell'attività funzionale delle HDL. In aggiunta a questa osservazione, è importante sottolineare come la valutazione di altre capacità delle HDL quali quelle antiossidanti ed antiinfiammatorie possano contribuire all'azione ateroprotettiva. Infine dal punto di vista clinico la possibilità di migliorare le capacità funzionali delle HDL oltre ad aumentare i livelli circolanti rappresenta un importante strategia terapeutica.

Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis
Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, Rodrigues A, Burke MF, Jafri K, French BC, Phillips JA, Mucksavage ML, Wilensky RL, Mohler ER, Rothblat GH, Rader DJ.
N Engl J Med 2011;364:127-35

Lowering the triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio is associated with the beneficial impact of pioglitazone on progression of coronary atherosclerosis in diabetic patients: insights from the PERISCOPE Study
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Wolski K, Bayturan O, Lavoie A, Uno K, Kupfer S, Perez A, Nesto R, Nissen SE.
J Am Coll Cardiol 2011;57:153-9