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Differenti fattori di rischio genetici per aterosclerosi coronarica ed infarto miocardico

Francesco Simoni - Clinica Medica 1 - Università degli Studi di Padova

L'aterosclerosi coronarica e la sua principale complicanza, l'infarto miocardico, sono patologie complesse. L'eziopatogenesi delle malattie complesse è multi-fattoriale: molteplici fattori di rischio ambientali interagiscono con molteplici fattori di rischio intrinseci (genetici) del soggetto.
La ricerca sulle basi genetiche delle patologie complesse ha lo scopo di dipanare i fattori genetici che influenzano la predisposizione allo sviluppo di queste malattie, permettendo di chiarire la meccanica dei processi patogenetici noti e di identificare nuovi meccanismi patogenetici precedentemente sconosciuti, e quindi di suggerire nuovi potenziali bersagli terapeutici.
Nel caso della malattia aterosclerotica coronarica il ruolo patogenetico di fattori come il fumo di sigaretta, l'ipercolesterolemia, il diabete mellito e l'ipertensione è stato ampiamente dimostrato e definito, tuttavia gli studi epidemiologici hanno consistentemente dimostrato come la familiarità per cardiopatia ischemica precoce sia un fattore di rischio aggiuntivo e indipendente: l'aterosclerosi coronarica e l'infarto miocardico sono quindi malattie che riconoscono una forte e complessa base ereditaria.
Numerosi studi hanno cercato di chiarire le basi genetiche della patologia aterosclerotica: i primi studi caso-controllo hanno confrontato la prevalenza di singoli "geni candidati" (cioè sequenze geniche di cui era precedentemente nota un'influenza sui fattori di rischio tradizionali) tra casi e controlli; negli ultimi anni i progressi nella tecnologia di genotipizzazione (DNA microarray) e la più completa conoscenza del genoma umano (International Haplotype Map Project) hanno permesso di condurre studi di associazione a livello dell'intero genoma (Genome Wide Association Studies - GWASs) (1-3).
Gli studi genome wide hanno alcuni importanti vantaggi: essi sono condotti generalmente a livello di popolazione, non di individuo o famiglia, prendono in considerazione una larga proporzione di polimorfismi di singoli nucleotidi (single nucleotide polymorphisms - SNPs) distribuiti lungo l'intero genoma e non sono influenzati da quanto è già noto circa i fattori di rischio della patologia in esame, potendo perciò identificare meccanismi patogenetici precedentemente sconosciuti.
Gli studi fin qui pubblicati hanno identificato 17 loci associati ad un aumentato rischio di aterosclerosi coronarica o infarto miocardico, talvolta confermando il ruolo di geni precedentemente descritti (ad esempio LDLR a 16p13, PCSK9 a 2p32), talvolta identificando regioni geniche a probabile significato non-codificante e regolatorio (9p21), il cui meccanismo determinante sullo sviluppo dell'aterosclerosi coronarica era precedentemente inatteso ed attualmente in corso di chiarificazione (4-5).
Reilly e colleghi riportano il risultato di due studi genome wide che hanno portato all'identificazione di un ulteriore locus associato ad aterosclerosi coronarica a livello di 15q25.1, ed identificato una associazione con infarto miocardico a livello del locus AB0.
Nella prima parte dello studio (studio A) gli autori hanno condotto un'analisi genome wide di associazione tra SNPs e aterosclerosi coronarica definita angiograficamente, nella seconda parte (studio B), condotta tra i soggetti con malattia coronarica, un secondo studio genome wide ha ricercato l'associazione con infarto miocardico.
Differentemente da altri studi precedenti, la definizione di aterosclerosi coronarica non era clinica bensì definita angiograficamente in base a criteri pre-specificati, una definizione rigorosa che aggiunge valore ai risultati dello studio. La maggiore sensibilità della metodica può aver facilitato l'identificazione del nuovo locus a livello di 15q25.1, dove l'SNP mappa a livello del gene ADAMTS7. Tale gene codifica per una proteina del gruppo delle disintegrine e metalloproteinasi con motivi trombospondina, ed è stato proposto che ADAMTS7 sia coinvolta nella risposta proliferativa al danno vascolare.
Oltre all'identificazione del nuovo locus è interessante notare come la parte A dello studio abbia confermato altri 11 loci precedentemente identificati in letteratura come correlati ad aterosclerosi coronarica definita angiograficamente, mentre viceversa la parte B non abbia dimostrato associazione significativa tra i loci precedentemente pubblicati ed infarto miocardico. Un'associazione significativa era invece dimostrata con SNP localizzati a livello del locus del gruppo sanguigno AB0: i dati, in accordo con precedenti studi sull'associazione tra gruppo sanguigno e trombosi, suggeriscono che i gruppi sanguigni non-0 (A, B e AB) conferiscano un maggior rischio di infarto miocardico in soggetti con aterosclerosi coronaria, mentre il gruppo 0 risulterebbe protettivo, il meccanismo ipotizzato è la ridotta attività di glicotrasferasi e conseguentemente i minori livelli circolanti di fattore di von Willebrand e fattore VIII.
Il fenotipo clinico dell'aterosclerosi coronarica è altamente complesso ed in effetti i fattori di rischio (genetici ed ambientali) che comportano la formazione della placca aterosclerotica non sono necessariamente gli stessi che conducono all'aterotrombosi, come appare evidente dai risultati di questo studio.
Oltre agli interessanti spunti patogenetici relativi al ruolo di ADAMTS7 e di AB0 il valore di questo studio sta nell'eleganza e nel rigore del suo disegno, capace di discriminare i fattori di rischio genetici coinvolti nei diversi passaggi patogenetici di formazione della placca, instabilità della stessa e trombosi coronarica.

Identification of ADAMTS7 as a novel locus for coronary atherosclerosis and association of ABO with myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis: two genome-wide association studies
Reilly MP, Li M, He J, Ferguson JF, Stylianou IM, Mehta NN, Burnett MS, Devaney JM, Knouff CW, Thompson JR, Horne BD, Stewart AF, Assimes TL, Wild PS, Allayee H, Nitschke PL, Patel RS; Myocardial Infarction Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium, Martinelli N, Girelli D, Quyyumi AA, Anderson JL, Erdmann J, Hall AS, Schunkert H, Quertermous T, Blankenberg S, Hazen SL, Roberts R, Kathiresan S, Samani NJ, Epstein SE, Rader DJ.
Lancet 2011;377:383-92

Bibliografia:

1. Genetics of coronary artery disease
Musunuru K, Kathiresan S.
Annu Rev Genomics Hum Genet. 2010 Sep 22;11:91-108

2. Genome-Wide Association Studies in Atherosclerosis
Sivapalaratnam S, Motazacker MM, Maiwald S, Hovingh GK, Kastelein JJ, Levi M, Trip MD, Dallinga-Thie GM.
Curr Atheroscler Rep. 2011 Mar 3.

3. Genome-wide association studies in atherothrombosis
Lotta LA.
Eur J Intern Med. 2010 Apr;21(2):74-8.

4. Genomewide association analysis of coronary artery disease
Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, Dixon RJ, Meitinger T, Braund P, Wichmann HE, Barrett JH, König IR, Stevens SE, Szymczak S, Tregouet DA, Iles MM, Pahlke F, Pollard H, Lieb W, Cambien F, Fischer M, Ouwehand W, Blankenberg S, Balmforth AJ, Baessler A, Ball SG, Strom TM, Braenne I, Gieger C, Deloukas P, Tobin MD, Ziegler A, Thompson JR, Schunkert H; WTCCC and the Cardiogenics Consortium.
N Engl J Med. 2007 Aug 2;357(5):443-53

5. Chromosome 9p21 and coronary artery disease
McPherson R.
N Engl J Med. 2010 Ma