SISA - Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi - Terapia combinata con Simvastatina e Ezetimibe: lo studio SHARP

Terapia combinata con Simvastatina e Ezetimibe: lo studio SHARP

Domenico Sommariva - Responsabile Editoriale WEB per il sito SISA

Due i motivi principali per cui i risultati dello SHARP (Study of Heart and Renal Protection) erano particolarmente attesi: il primo era la conferma o meno del possibile effetto benefico della riduzione della colesterolemia nei pazienti con insufficienza renale ed il secondo era la verifica dell'efficacia preventiva della terapia combinata di simvastatina ed ezetimibe nei confronti degli eventi ischemici. Ambedue questi motivi avevano ben ragione di essere. Che le malattie renali croniche comportassero un aumento del rischio di eventi cardiovascolari è fatto noto da tempo, ma i pazienti nefropatici erano esclusi dai grandi studi di intervento per cui non è mai risultato chiaro se anche essi, al pari di quelli senza malattie renali, beneficiassero della terapia con statine. D'altra parte, la patologia cardiovascolare nell'insufficienza renale avanzata, si caratterizza più per la morte improvvisa (da squilibrio elettrolitico?) o per scompenso cardiaco, che per le tipiche manifestazioni cliniche dell'aterosclerosi, quali principalmente l'infarto del miocardio. In più, nell'insufficienza renale, la colesterolemia non appare così strettamente associata alla patologia cardiovascolare, come di consueto. E' stato anche supposto che l'aterosclerosi nella malattia renale cronica abbia caratteristiche proprie (per esempio una più precoce presenza di lesioni calcifiche e di lesioni occlusive) e riconosca fattori di rischio diversi da quelli tradizionali (1,2).
Dall'analisi dei grandi studi di intervento, era comunque emersa la possibilità di un effetto positivo delle statine sulle malattie cardiovascolari nei nefropatici, seppure limitata a pazienti con un difetto di filtrazione glomerulare non ancora evoluto in insufficienza renale conclamata. La conferma dell'effetto protettivo nella malattia renale cronica poteva venire però solo da studi condotti specificativamente in pazienti nefropatici, studi che sono stati effettivamente condotti, ma con risultati deludenti. AURORA (3) e 4D (4) in pazienti in emodialisi e ALERT (5) in trapiantati renali non sono stati in grado di dimostrare che la riduzione della colesterolemia ad opera delle statine si accompagnasse ad un effetto significativo sugli eventi cardiovascolari. Un po' più ottimistici sono stati i risultati di uno studio osservazionale svedese da cui è emerso che le statine che sono poco usate negli uremici, probabilmente per motivi prudenziali, quando lo sono si associano ad un miglioramento della sopravvivenza ad 1 anno, almeno nei pazienti con malattia renale moderata-grave (6).
Lo studio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) è stato condotto su un campione numeroso di pazienti con patologia renale cronica in vario stadio: da solo un modesto aumento della creatinina fino all'uremia conclamata bisognevole di emodialisi. I risultati della terapia ipocolesterolemizzante con l'associazione simvastatina-ezetimibe sono stati piuttosto soddisfacenti e cioè riduzione del 17% degli eventi aterosclerotici maggiori. Nessun effetto invece sulla mortalità cardiovascolare che, peraltro solo per un quarto era attribuibile a cause coronariche in tutte le classi di gravità della malattia renale. E proprio alla bassa incidenza di morti coronariche si deve attribuire la mancata dimostrazione di un effetto della terapia ipocolesterolemizzante sulla mortalità cardiovascolare e sulla mortalità generale che solo per l'8% era dovuta ad eventi coronarici. L'efficacia di simvastatina-ezetimibe nel prevenire gli eventi cardiovascolari maggiori, in particolare ictus ischemico, procedure di rivascolarizzazione coronarica e, al limite della significatività statistica, infarto miocardico non fatale, si è manifestata in tutti i sottogruppi, indipendentemente dalla gravità dell'insufficienza renale con qualche dubbio nei pazienti in emodialisi. In questi pazienti l'efficacia non è risultata significativa, ma i test statistici di eterogeneità non hanno dimostrato alcuna differenza tra dializzati e non, per cui si può ragionevolmente sostenere che l'azione preventiva si estenda su tutto lo spettro dei pazienti con malattia renale cronica. Le conclusioni dello SHARP sono che la terapia ipocolesterolemizzante con l'associazione simvastatina-ezetimibe è utile nei pazienti con malattie renali croniche per prevenire gli eventi cardiovascolari e sono pertanto diverse da quelle degli studi precedenti (2-4) che, come si è detto, hanno dato risultati sostanzialmente negativi. Il diverso risultato è difficilmente ascrivibile alla potenza ipocolesterolemizzante dell'associazione simvastatina-ezetimibe in confronto a quella di altre statine usate nell'AURORA (3), 4D (4) e ALERT (5) che erano rispettivamente rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 20 mg, e fluvastatina 40-80 mg. Gli studi precedenti erano stati eseguiti esclusivamente su pazienti in emodialisi o trapiantati e questo può avere influito sull'esito. Nello SHARP solo il 15% dei pazienti era in dialisi, ma molti sono andati incontro a dialisi proprio durante lo studio per un peggioramento naturale della funzione renale. E' verosimile che la diversità dei risultati tra SHARP e studi precedenti sia da ascrivere più che alle differenze della popolazione studiata, alla debole potenza statistica di AURORA (3), 4D (4) e ALERT (5) che erano stati condotti su casistiche troppo piccole e in cui si sono verificati pochi eventi cardiovascolari. In una meta-analisi che accompagna il lavoro di Baigent e che include tutti i 4 studi condotti su pazienti con malattie renali croniche, SHARP incluso, si conclude per l'efficacia della riduzione della colesterolemia nel diminuire l'incidenza di infarto miocardico non fatale, di rivascolarizzazione coronarica e, al limite della significatività statistica (intervallo di confidenza 0.85-1.04), anche della morte vascolare. Nel complesso, i risultati nei pazienti con malattia renale cronica, sono compatibili con quelli che si sono osservati negli studi di intervento con statine in popolazioni non affette da malattia renale.
Il secondo motivo di interesse dello SHARP consiste nella dimostrazione dell'efficacia clinica dell'associazione simvastatina-ezetimibe. Nessun dubbio che la terapia combinata abbia un'elevata potenza ipocolesterolemizzante, ma non era chiaro se all'efficacia ipocolesterolemizzante si affiancasse anche un effetto di prevenzione delle malattie cardiovascolari. Dubbi che sono emersi in particolare dopo i risultati di due studi di intervento: l'ENHANCE (7) ed il SEAS (8). Ambedue gli studi hanno fallito l'obiettivo primario che nell'ENHANCE era la diminuzione dello spessore medio-intimale della carotide in soggetti con ipercolesterolemia familiare e nel SEAS era la riduzione della stenosi aortica in pazienti con stenosi aortica moderata. Nell'ENHANCE (7), la terapia combinata simvastatina-ezetimibe non ha comportato una riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto al gruppo di controllo trattato con la sola simvastatina, mentre nel SEAS (8) si è registrato un minor numero di eventi ischemici in confronto al gruppo trattato con placebo in linea con i dati dello studio SHARP. Sia il SEAS (7), sia lo SHARP dimostrerebbero dunque l'efficacia della terapia combinata con simvastatina + ezetimibe nel prevenire gli eventi ischemici, ma nessuno dei due è dimostrativo della superiorità preventiva della terapia combinata rispetto alla terapia con la sola statina. I dati dello SHARP sono comunque in linea con il concetto che il beneficio clinico ottenuto è proporzionale alla riduzione della colesterolemia LDL, in qualunque modo venga ottenuta.
Un'ultima annotazione riguarda la sicurezza della terapia associata simvastatina-ezetimibe, sicurezza che è risultata eccellente anche in pazienti fragili come quelli con malattie renali croniche.

Bibliografia:

1. Baber U, de Lemos JA, Khera A, McGuire DK, Omland T, Toto RD, Hedayaty SS.
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2. FellstrÃ¶m BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al, for the AURORA Study Group.
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3. Poli A, Corsini A.
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5. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al, for the Assessment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators.
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6. Szummer K, Lundman P, Jacobson SH, et al.
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8. RossebÃ¸ AB, Pedersen TR, Boman K, et al.
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