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PCSK9 non regola solo la colesterolemia

 

L'azione più nota di PCSK9 è il suo coinvolgimento nella regolazione della colesterolemia. L'enzima agisce principalmente nel fegato degradando i recettori per le LDL e, in alcune situazioni genetiche caratterizzate da un guadagno di funzione, è responsabile di ipercolesterolemia. La sua produzione è regolata a livello trascrizionale da steroidi, insulina, glucagone, etinilestradiolo e anche dal digiuno. Viene prodotto dal fegato ed attraverso il circolo raggiunge altri organi e tessuti, tra i quali il tessuto adiposo. Proprio nel tessuto adiposo svolge un'altra funzione regolatoria del metabolismo dei grassi e cioè la degradazione dei recettori di superficie per le VLDL. Se i recettori non vengono degradati, le VLDL continuano ad essere internalizzate negli adipociti che aumentano così il proprio contenuto in grassi. Ed è proprio questo che è stato osservato in topi deficienti di PCSK9. Manca ancora la dimostrazione che il sistema funzioni anche nell'uomo. Si sa già che i recettori VLDL nell'uomo sono degradati dal PCSK9, adesso bisogna dimostrare che la deficienza dell'enzima comporti nell'uomo, come nell'animale da esperimento, un abnorme accumulo di grasso nel tessuto adiposo.

 

Circulating proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) regulates VLDLR protein and triglyceride accumulation in visceral adipose tissue

Roubtsova A, Munkonda MN, Awan Z, Marcinkiewicz J, Chamberland A, Lazure C, Cianflone K, Seidah NG, Prat A.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:785-791

 

OBJECTIVE: Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) promotes the degradation of the low-density lipoprotein receptor (LDLR), and its gene is the third locus implicated in familial hypercholesterolemia. Herein, we investigated the role of PCSK9 in adipose tissue metabolism.
METHODS AND RESULTS: At 6 months of age, Pcsk9(-/-) mice accumulated ˜80% more visceral adipose tissue than wild-type mice. This was associated with adipocyte hypertrophy and increased in vivo fatty acid uptake and ex vivo triglyceride synthesis. Moreover, adipocyte hypertrophy was also observed in Pcsk9(-/-) Ldlr(-/-) mice, indicating that the LDLR is not implicated. Rather, we show here by immunohistochemistry that Pcsk9(-/-) males and females exhibit 4- and ˜ 40-fold higher cell surface levels of very-low-density lipoprotein receptor (VLDLR) in perigonadal depots, respectively. Expression of PCSK9 in the liver of Pcsk9(-/-) females reestablished both circulating PCSK9 and normal VLDLR levels. In contrast, specific inactivation of PCSK9 in the liver of wild-type females led to ˜ 50-fold higher levels of perigonadal VLDLR.
CONCLUSIONS: In vivo, endogenous PCSK9 regulates VLDLR protein levels in adipose tissue. This regulation is achieved by circulating PCSK9 that originates entirely in the liver. PCSK9 is thus pivotal in fat metabolism: it maintains high circulating cholesterol levels via hepatic LDLR degradation, but it also limits visceral adipogenesis likely via adipose VLDLR statins.

 

 

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:785-791

 

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