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Efficacia preventiva delle statine sulla fibrillazione atriale? La più ampia metanalisi mai elaborata la nega, ma la controversia è aperta

Emanuele Cappiello - Coordinatore Provinciale SISA Sezione Regionale Lombarda

Circa un anno fa in questa stessa rubrica comparve una puntualizzazione relativa agli effetti antiaritmici delle statine. In particolare, sulla base dei risultati di due metanalisi, rispettivamente di 6 e 13 studi, e di un ampio registro relativo a pazienti con sindrome coronarica acuta (lo studio GRACE), sembrava emergere un significativo effetto protettivo delle statine sulla fibrillazione atriale (FA), sia di nuova insorgenza che recidiva. Questi risultati sono ora chiaramente contraddetti da una recentissima metanalisi a stesura multinazionale, la più ampia finora elaborata. Peculiarità di questa metanalisi è quella di avere selezionato tutti i trials randomizzati, pubblicati e non pubblicati (in tal caso ottenendo dai ricercatori dei singoli studi i dati relativi ai casi di FA) a partire dal gennaio 1966 all'ottobre 2010, statina versus non statina (placebo o trattamento standard) o statina a dose elevata versus statina a dose standard, con inclusione di almeno 100 pazienti e follow-up minimo di 6 mesi. Sono stati in tal modo selezionati 13 studi randomizzati di breve durata, 22 studi di durata compresa tra 1 e 5,3 anni, nella maggioranza dei casi con elevata numerosità (in totale 105791 pazienti randomizzati e 2535 eventi), e 7 studi comparativi, prevalentemente di lunga durata, tra terapia intensiva e terapia standard con statina (in totale 28964 pazienti e 1419 eventi). La valutazione metanalitica dei tre gruppi ha evidenziato: a) una significativa riduzione del 39% del rischio di FA nel sottogruppo di studi di breve durata in presenza, tuttavia, di elevata e molto significativa eterogeneità: da sottolineare, inoltre, che nello studio più ampio (lo studio MIRACL relativo a pazienti con sindrome coronarica acuta) la statina a dosaggio pieno versus placebo ha dimostrato un effetto neutro sul rischio di FA; b) sia nel gruppo di 22 studi di lunga durata e, nella grande maggioranza dei casi, di elevata numerosità, che nel gruppo di studi comparativi tra trattamento intensivo e trattamento standard, la terapia con statina versus non statina o con statina a dose piena versus dose standard non è risultato associato ad alcuna riduzione del rischio di FA. Molteplici osservazioni possono comunque giustificare l'apparente effetto discrepante delle statine negli studi di breve durata rispetto a quelli di durata maggiore: diverso grado di sensibilità dei metodi di identificazione e validazione degli eventi aritmici (maggiore negli studi breve durata), diverso livello di rischio assoluto di FA, diversa quota di pazienti a rischio di FA inclusi nei singoli studi, 'publication bias' (cioè la tendenza a pubblicare i risultati di un trial quando sono chiaramente positivi piuttosto che negativi o nulli). Resta comunque il fatto che, nel suo complesso, una metanalisi estesa a tutti gli studi idonei, pubblicati e non pubblicati, e quindi caratterizzata da una elevata potenza statistica in relazione all'elevata numerosità degli eventi, esclude un significativo effetto protettivo delle statine nei confronti del rischio di FA. In linea, del resto, con tale conclusione sono i recenti risultati (pubblicati successivamente a tale metanalisi) di una sottoanalisi dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha valutato, con un follow-up di 4,8 mesi, atorvastatina 80mg die versus placebo in 4731 paziente con recente ictus o TIA (da 1 a 6 mesi prima dell'arruolamento): non solo l'intervallo di tempo tra randomizzazione e primo episodio di FA ma anche il rischio di FA, valutato mediante analisi 'intention to treat' o 'on-treatment', non sono risultati differire significativamente nei due gruppi di pazienti, a dimostrazione che una dose piena di atorvastatina non previene la FA in pazienti con recente ictus o TIA.
Esiste tuttavia la possibilità che in specifici sottogruppi di pazienti le statine svolgano un ruolo protettivo sulla FA. In tutti i 6 studi a breve termine dell'attuale metanalisi relativi a pazienti sottoposti a intervento cardiochirurgico (nella grande maggioranza dei casi a bypass coronarico), caratterizzati comunque da una bassa numerosità dei pazienti arruolati (in tutto 748) e degli eventi (in tutto 210), la statina ha dimostrato di ridurre il rischio di FA post-operatoria, anche se la significatività statistica è stata raggiunta in un solo studio e sfiorata in 2 studi. La possibile spiegazione di tale effetto benefico potrebbe risiedere nel significativo effetto 'pleiotropico' antinfiammatorio delle statine nei confronti della intensa reazione infiammatoria successiva a intervento cardiochirurgico, molto probabilmente coinvolta nella genesi della FA post-operatoria. Questa osservazione sembra confermare, del resto, i risultati di una metanalisi pubblicata nel 2009 che, valutando 13 studi (3 RCT e 10 osservazionali) per un totale di 17643 pazienti, ha riscontrato una riduzione significativa del 36% del rischio di FA successiva a intervento cardiochirurgico (IC 95%: 0.48-0.87; P<0.01) in seguito a somministrazione preoperatoria di una statina.
Rimane comunque aperto il quesito, importante sotto il profilo metodologico, relativo alla forte discrepanza di risultati tra metanalisi diverse riguardanti lo stesso oggetto di indagine, e delle possibili diverse implicazioni cliniche. Solo un approccio critico, comunque, sgombro di pregiudizi o riserve mentali, rappresenta il mezzo più valido per dirimere i dubbi e portare a conclusioni operative valide, sia di ordine generale che specifiche.

Effect of statins on atrial fibrillation: collaborative meta-analysis of published and unpublished evidence from randomised controlled trials
Rahimi K, Emberson J, McGale P, Majoni W, Merhi A, Asselbergs FW, Krane V, Macfarlane PW; PROSPER Executive.
BMJ 2011;342:d1250

Bibliografia:

High-dose atorvastatin and risk of atrial fibrillation in patients with prior stroke or transient ischemic attack. Analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholestrol Levels (SPARCL) trial
Schwartz GG, Chaitman BR, Goldberger JJ, Messig M.
Am Heart J 2011; 161: 993-999

Statins for prevention of atral fibrillation after cardiac surgery: a systematic literature review
Liakopoulos OJ, Choi Y-H; Kuhn EW, Wittwer T, Borys M, Madershahian N, Wassmer G, Wahlers T.
Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138: 678-686.