SISAUpdate

Acido nicotinico, colesterolo-HDL e rischio cardiovascolare: lo Studio AIM HIGH

Stefania Negri, Elisa Tosini, Giovanni B. Vigna - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Ferrara

Un considerevole numero di studi osservazionali ha evidenziato che bassi livelli di C-HDL si associano ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari in uomini e donne, indipendentemente dai livelli di C-LDL. Pochi sono tuttavia i dati relativi agli studi di intervento con farmaci. Un recente lavoro pubblicato sul 'New England Journal of Medicine' (dicembre 2011) si propone come particolarmente interessante e significativo a questo riguardo: l'Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health (AIM-HIGH). Tale studio ha valutato l'efficacia dell'acido nicotinico (niacina) nel ridurre il rischio cardiovascolare di soggetti che già avevano presentato manifestazioni cliniche di aterosclerosi e con dislipidemia aterogena (basse HDL, elevati trigliceridi ed LDL small-dense). E' stato sponsorizzato dal National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), organizzazione no-profit governativa statunitense, e non da Aziende farmaceutiche private. Come segnalato in precedenza su SISA-Update, questo stesso organismo promotore ha interrotto prematuramente lo studio AIM-HIGH (con 18 mesi d'anticipo) per la mancata evidenza di effetti favorevoli e un possibile incremento di eventi avversi. Oggi, con la pubblicazione del Trial e la presenza di ben 2 editoriali di accompagnamento, possiamo conoscerne meglio i risultati e insieme considerare le possibili ragioni del suo insuccesso.
Nello studio AIM-HIGH sono stati arruolati 3.414 soggetti con oltre 45 anni di età, provenienti da Stati Uniti e Canada con coronaropatia stabile documentata, malattia cerebrovascolare/carotidea o arteriopatia periferica. Essi erano in gran parte già trattati con statine per controllare i livelli di C LDL; venivano randomizzati tra placebo (n=1696) e niacina a rilascio prolungato (Niaspan) con un graduale incremento del dosaggio fino a 2.000 mg/die ( n=1.718 ). Tutti assumenvano inoltre Simvastatina ed eventualmente ezetimibe al fine di raggiungere livelli target di C-LDL nel range di 40-80 mg/dl. Durante i 32 mesi di follow-up i partecipanti trattati con alte dosi di niacina (e concomitante statina/ezetimibe) presentavano un incremento del C-HDL (+ 25%) e una riduzione dei livelli di trigliceridi (-28.6 %) e C-LDL (-12.0%) rispetto ai partecipanti che stavano assumendo solo statina (+9.8%, -8.1% e -5.5%, rispettivamente). Tuttavia, il trattamento combinato non è risultato in grado di ridurre il numero di infarti miocardici totali, ictus, ricoveri per sindrome coronarica acuta o le procedure di rivascolarizzazione coronarica e carotidea (end-point primario). In particolare il numero di questi eventi risultava del 16.4% e 16.2% nel gruppo in trattamento e in quello placebo rispettivamente. Si è inoltre osservata una maggior incidenza di ictus ischemico (1.6 %) tra i partecipanti che stavano assumendo niacina rispetto al gruppo di controllo (0.7 %).
Cosa concludere? E' necessario considerare che sussistono alcuni problemi in rapporto allo studio in questione: la scarsa numerosità dei soggetti arruolati il cui numero previsto era basato su una stima ottimistica della riduzione del rischio relativo di eventi (-25%); i bassi livelli di C-LDL raggiunti nel corso dello studio, che potrebbero aver impedito di osservare benefici in rapporto ad un (modesto) incremento del C-HDL. I dati relativi al moderato eccesso di ictus sembrano dovuti al semplice caso: in possibile rapporto alla mancata correzione statistica per confronti multipli (es. test di Bonferroni); 8 episodi (tutti nel gruppo niacina) si sono verificati in soggetti che avevano interrotto il farmaco da almeno 2 mesi prima dell'evento ictale e dunque non in chiara correlazione con l'utilizzo del farmaco; mai prima studi o metanalisi in soggetti trattati con niacina avevano evidenziato tale effetto; non sono stati proposti meccanismi patogenetici interpretativi. Ciononostante i risultati sconfortanti del trial non suggeriscono l'indicazione clinica dell'aggiunta di niacina in soggetti con manifestazioni di aterosclerosi trattati a target con statine.
Precedenti studi con niacina avevano lasciato intravvedere risultati più favorevoli. Nel Coronary Drug Project, ad esempio, soggetti con precedente infarto avevano ottenuto una riduzione di eventi cardio e cerebrovascolari non fatali di circa il 25% con l'uso di tale farmaco, ma si tratta di trial condotti prima dell'introduzione in farmacoterapia delle statine, e non è possibile attribuire specificamente gli effetti osservati all'incremento di C-HDL o alla riduzione (significativa) di C-LDL.
E' certamente interessante osservare come gli sforzi volti alla ricerca di trattamenti in grado di incrementare i livelli di C-HDL, riducendo consensualmente il rischio cardiovascolare, non siano andati finora a buon fine. Analogo destino, pur con diverse sfumature, ha riguardato il fenofibrato (Fulcro, Lipofene) incapace a ridurre il tasso di eventi cardiovascolari nei pazienti (diabetici) dello studio ACCORD, e il Torcetrapib (inibitore dell'enzima CETP) nello studio ILLUMINATE.
Forse alcuni sottogruppi di pazienti potrebbero beneficiare dell'utilizzo di niacina (intolleranti alle statine; affetti da iperLp[a]lipoproteinemia; nella fase immediatamente successiva ad un evento cardiovascolare acuto; incapaci di raggingere il target di C-LDL; ”¦) ma ciò rimane per ora pura congettura. Fortunatamente un altro più ampio studio condotto con niacina (HPS2-THRIVE) è in fase di conclusione. Data l'ampia dimensione campionaria (25.000 soggetti) esso consentirà auspicabilmente di verificare i risultati dello studio AIM-HIGH e di espandere le conoscenze sul trattamento dei soggetti dislipidemici ad elevato rischio cardiovascolare.

Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy
AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Koprowicz K, McBride R, Teo K, Weintraub W.
N Engl J Med 2011;365:2255-2267

Niacin at 56 Years of Age ”” Time for an Early Retirement?
Giugliano RP.
N Engl J Med 2011;365:2318-2320 - Editorial

Needed: Pragmatic Clinical Trials for Statin-Intolerant Patients
Maningat P, Breslow JL.
N Engl J Med 2011;365:2250-2251 - Perspective