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Efficacia dell'Acido Nicotinico nella Prevenzione Cardiovascolare

Carlo M. Barbagallo - Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica (DI.M.I.S.), Università degli Studi di Palermo

 

La recente presentazione e la contemporanea pubblicazione dello Studio AIM-HIGH ha generato una serie di interrogativi clinici sulla efficacia dell'acido nicotinico nella prevenzione cardiovascolare ma anche sull'opportunità di agire modificando parametri lipoproteici diversi dal semplice raggiungimento del target terapeutico di LDL-colesterolo (ad esempio aumentando i livelli di HDL-colesterolo). L'acido nicotinico è presente nella pratica clinica del trattamento ipolipemizzante da più di 50 anni ed ha dimostrato avere effetti favorevoli multipli, che includono la riduzione di colesterolo e trigliceridi plasmatici, la rimodulazione di parametri aterogeni quali le LDL (ed in particolare le LDL piccole e dense), le VLDL e l'apo B, come anche l'incremento delle concentrazioni di HDL-colesterolo e apoA-I; rappresenta inoltre uno dei pochi farmaci in grado di modificare positivamente i livelli di lipoproteina(a). Sulla base di questi risultati e sull'evidenza che esiste un rischio cardiovascolare residuo lasciato dalla terapia con statine, imputabile ad altri fattori di rischio ma anche a fattori lipidici diversi dalle LDL, negli ultimi anni l'indicazione al trattamento con questo farmaco, per tanto tempo sottoutilizzato, ha avuto una brusca impennata favorita anche da formulazioni nuove a rilascio prolungato e dall'associazione con il laropiprant, molecola in grado di ridurre il flushing cutaneo che rappresenta il principale evento avverso nel corso di terapie con acido nicotinico.
Le indicazioni alla terapia con acido nicotinico nella prevenzione cardiovascolare, oltre alle prospettive basate su considerazioni fisiopatologiche, derivano comunque da una serie di evidenze cliniche. Innanzitutto il Coronary Drug Project (CDP), che più di 40 anni fa, epoca in cui però non erano disponibili una serie di trattamenti farmacologici oggi determinanti nella riduzione della morbilità e mortalità nel post-infarto (come ad esempio l'aspirina), aveva già documentato una riduzione significativa sia di infarto del miocardio che di eventi cerebrovascolari in corso di trattamento con acido nicotinico. Poi una serie di studi di combinazione con statine, anche se prevalentemente di tipo angiografico, che avevano dimostrato il vantaggio dell'associazione farmacologica statine-acido nicotinico anche in relazione agli eventi clinici.
Sulla prospettiva di verificare quindi l'ulteriore vantaggio della terapia con acido nicotinico rispetto ad un trattamento ottimale con statine, è stato così disegnato il Trial denominato Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH), che si prefiggeva di valutare appunto la riduzione del rischio cardiovascolare della terapia di combinazione in confronto ad una terapia convenzionale in pazienti con una coronaropatia stabile ma con un profilo di rischio lipidico aterogeno, basato sulla presenza di bassi livelli di HDL-colesterolo, elevati trigliceridi o la presenza di LDL piccole e dense. Sono stati randomizzati circa 3400 pazienti di 45 anni o più, che presentavano una stabile cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare o periferica in aggiunta a valori di HDL-C <40 mg/dl negli uomini o <50 mg/dl nelle donne, valori di trigliceridi elevati (range 150-400 mg/dl) ed LDL-C <180 mg/dl (in assenza di terapia con statine). Venivano esclusi tutti i pazienti instabili, che avessero avuto eventi o procedure di rivascolarizzazione negli ultimi 2 mesi come anche i diabetici scompensati. La randomizzazione veniva effettuata dopo che tutti i pazienti avevano ricevuto simvastina (40-80 mg/die) associata o meno ad ezetimibe (10 mg/die) per ottenere un valore di LDL-C compreso tra 40 e 80 mg/dl, e venivano quindi distinti due bracci di trattamenti ulteriori, con acido nicotinico (1500-2000 mg/die) o placebo, nei quali veniva valutato l'end-point primario costituito da un evento composito tra infarto fatale e non fatale, stroke ischemico, procedure di rivascolarizzazione od ospedalizzazione per una sindrome coronarica acuta. La terapia con acido nicotinico ha prodotto una riduzione di LDL-C (-13,6%, da 74 a 62 mg/dl,) maggiore rispetto a quella osservabile nel gruppo placebo (-7,6%, da 74 a 67 mg/dl), e questo si associava alla riduzione dei trigliceridi (-30.8%, da 164 a 120 mg/dl) e l'aumento di HDL-C (+25%, da 35 a 42 mg/dl); lo studio è stato interrotto prematuramente perché l'end-point primario non era differente tra gruppo trattato (282 eventi, 16.4%) e gruppo placebo (274 eventi, 16.2%) (hazard ratio, 1.02; intervallo di confidenza al 95% 0.87-1.21; p=0.79), ma soprattutto si osservava una modesta, ma non significativa maggiore incidenza di stroke ischemici nel gruppo trattato. Questo però è un risultato da considerare con molta accortezza per una serie di motivi, come la difficoltà occorsa nelle diagnosi degli eventi (alcuni dei quali sono stati riclassificati in una revisione tardiva dei risultati), ma anche al fatto che in alcuni casi (tutti nel gruppo trattato) l'evento si era verificato almeno due mesi dopo la sospensione del farmaco; l'assenza di un trend analogo in studi precedenti e la mancanza di una qualsiasi una plausibilità biologica alla base di questo effetto negativo rappresentano ulteriori fonti di dubbio sulla validità di questo dato. Resta purtuttavia la sostanzialmente inattesa assenza di beneficio clinico, anche perché, nonostante il numero di eventi sia stato più basso di quello previsto, lo studio aveva un potere statistico sufficiente per determinare i risultati.
Al momento attuale quindi sembrerebbe che agire su parametri aggiuntivi dopo aver portato i valori di LDL-C entro un range di sicurezza (70 mg/dl) non determini un ulteriore vantaggio ed il miglioramento del profilo lipoproteico con l'aumento di HDL-C e la riduzione dei trigliceridi procurata dall'acido nicotinico non sia efficace nella riduzione del rischio residuo: anche sulla base della non eccellente tollerabilità dell'acido nicotinico, verrebbe meno l'indicazione all'utilizzo di questo farmaco nel tentativo di migliorare la prognosi agendo su parametri lipidici differenti dal target di LDL-C. Questo trial però rappresenta solo una tappa, seppur significativa, nella strada della prevenzione cardiovascolare e sulla scorta delle informazioni del passato appare prematuro un definito accantonamento dell'acido nicotinico dalle indicazioni terapeutiche. E' attualmente in corso un grosso studio, HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2: Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events trial), esteso a più di 20000 soggetti, la cui conclusione, nel 2013, ci darà sicuramente indicazioni più dettagliate sull'efficacia clinica dell'acido nicotinico, scrivendo probabilmente una parola definitiva sulle indicazioni di tale trattamento e su benefici che possono ottenersi modificando ulteriormente il profilo lipidico dopo aver raggiunto gli obiettivi terapeutici di LDL-colesterolo.

 

 

Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy
AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Koprowicz K, McBride R, Teo K, Weintraub W.

N Engl J Med 2011;365:2255-2267

 

Niacin at 56 Years of Age ”” Time for an Early Retirement?
Giugliano RP.
N Engl J Med 2011;365:2318-2320 - Editorial

 

Needed: Pragmatic Clinical Trials for Statin-Intolerant Patients
Maningat P, Breslow JL.
N Engl J Med 2011;365:2250-2251 - Perspective

 

 

 

Letture Consigliate

 

Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem Biophys 1955; 54: 558-9.

Amanda VS, Kashyap ML. Mechanism of action of niacin on lipoprotein metabolism. Curr Atheroscler Rep 2000; 2: 36-46.

The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975; 231: 360-81.

Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345: 1583-92.

Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, Trip MD, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001; 357: 577-81.

Taylor AJ, Lee HJ, Sullenberger LE. The effect of 24 months of combination statin and extended-release niacin on carotid intima-media thickness: ARBITER 3. Curr Med Res Opin 2006; 22: 2243-50.

Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010; 210: 353-61.

 

 

 

 

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