SISA - Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi

HDL e rischio coronarico

Domenico Sommariva - Responsabile Editoriale WEB per il sito SISA

E' ormai da molti anni che alle HDL viene attribuito un ruolo protettivo nei confronti della malattia aterosclerotica. Studi sperimentali, epidemiologici e clinici sono stati concordi nei loro risultati ed il concetto che le HDL siano particelle antiaterogene è ampiamente condiviso. Il perchÃ© le HDL esercitino un effetto opposto a quello delle altre lipoproteine circolanti è attribuibile non solo alla loro funzione biologica principale e cioè il trasporto inverso del colesterolo, ma anche ad una serie di proprietà ancillari, ma non per questo meno importanti, che consistono in un'azione antiossidante, antiinfiammatoria, antiaggregante e di stimolo alla produzione di ossido nitrico. Tutti fatti questi che danno una base biologica plausibile all'azione anti-aterotrombotica delle HDL. Lo studio della Huxley è una poderosa ricerca epidemiologica che ha coinvolto oltre 220.000 soggetti reclutati in Australia e nel versante del Pacifico di alcuni paesi dell'Asia (Cina, Tailandia, Hong Kong, India, Corea e Taiwan). Gli abitanti delle zone oggetto della ricerca hanno una particolarità che li rende piuttosto interessanti per lo scopo principale dello studio: la particolarmente alta frequenza di individui con HDL basse. Un basso valore di colesterolo HDL non è una rarità nella popolazione mondiale, ma sovente si associa ad altre anomalie lipoproteinemiche, in particolare ad un'alta concentrazione di lipoproteine ricche in trigliceridi. Nello studio della Huxley, ben il 22% dei soggetti aveva come unica anomalia lipoproteica un basso valore di colesterolo HDL (<40 mg/dL nelle donne e <50 mg/dL negli uomini). I risultati sono stati quelli attesi e cioè che se le HDL sono basse il rischio di cardiopatia ischemica è alto e nei soggetti che avevano come unica anomalia il colesterolo HDL basso, il rischio di sviluppare una cardiopatia ischemica nel corso dei quasi 7 anni di osservazione è risultato essere del 20% più alto che nei soggetti con un colesterolo HDL normale. Dati questi che sottolineano il ruolo predittivo del colesterolo HDL che è indipendente dal restante assetto lipoproteinemico, cosa che del resto non è una novità, ma è stato ripetutamente dimostrato in numerosi studi epidemiologici precedenti, sebbene solo dopo aggiustamenti statistici. La predittività del colesterolo HDL è ormai un fatto scontato e questo studio aggiunge un nuovo tassello ad una convinzione largamente condivisa. Basse HDL sono predittive di un alto rischio cardiovascolare anche in corso di terapia ipolipidemizzante. Lo dimostra il ben noto studio di intervento con atorvastatina, il TNT (1) da cui risulta che il livello del colesterolo HDL conserva il suo peso predittivo nei confronti della cardiopatia ischemica indipendentemente dal livello delle altre lipoproteine e, in particolare, anche quando il colesterolo LDL è basso. Lo avevano dimostrato anche studi precedenti con il gemfibrozil, come l'Helsinki Heart Study (2) o il VA-HIT (3). Da questi studi si era anche rilevato che l'aumento del colesterolo HDL farmacologicamente indotto poteva ridurre il rischio coronarico. Ed è proprio questo il punto principale. Se le HDL basse significano un più alto rischio cardiovascolare, il loro aumento con un'adatta terapia dovrebbe ridurre il rischio. I due studi con gemfibrozil (2,3) ed anche altri avevano effettivamente fatto intravedere questa possibilità, ma le prove non sono risultate del tutto convincenti. I più recenti studi di intervento come ACCORD (4) con fenofibrato associato a statine e AIM-HIGH (5) con acido nicotinico sempre aggiunto a statine non hanno contribuito molto a risolvere il problema, anche se nell'ACCORD il sottogruppo dei pazienti con HDL basse e trigliceridi elevati ha mostrato un certo beneficio. Oltre ai fibrati ed all'acido nicotinico che aumentano il colesterolo HDL del 15%-25%, sono stati già sperimentati in clinica farmaci appartenenti ad una classe diversa e cioè gli inibitori del CETP (cholesterol ester transfer protein) che aumentano il colesterolo HDL di oltre il 50%, ma il risultato della sperimentazione clinica con il primo farmaco della serie, il torcetrapib, è stato negativo (6), tanto che lo sviluppo del farmaco è stato interrotto. Il perchÃ© della mancata risposta clinica a fronte di un cospicuo aumento del colesterolo HDL non è chiaro anche se è stato in gran parte attribuito ad un effetto collaterale del torcetrapib che era noto produrre un modesto aumento della pressione arteriosa (in media 5.4 mmHg). E' stato anche supposto che il torcetrapib, come forse anche altri farmaci che aumentano il colesterolo HDL, determinasse la produzione di HDL biologicamente inefficaci nella loro azione principale e cioè quella del trasporto inverso del colesterolo. Già Norata in questa rubrica (1 giugno 2011) aveva affrontato il problema della funzionalità delle HDL, sottolineando il fatto che più che la concentrazione plasmatica di questa classe di lipoproteine, ai fini dell'ateroprotezione importa la capacità di promuovere l'efflusso del colesterolo dai macrofagi. Ma le HDL prodotte in corso di terapia con torcetrapib, come è stato dimostrato negli studi sperimentali, sono perfettamente in grado di rimuovere il colesterolo. Il fallimento del torcetrapib potrebbe essere proprio dovuto ai suoi effetti sull'aldosterone e sulla pressione arteriosa che non hanno niente a che fare con l'inibizione del CETP, tanto che altri farmaci della stessa classe, attualmente in fase di studio, non presentano simili effetti collaterali. Sta di fatto comunque che anche il dalcetrapib, altro inibitore del CETP ha fallito quando testato in clinica. Anche per questo farmaco, l'aumento delle HDL non si è accompagnato ad una protezione nei confronti degli eventi cardiovascolari.
Al momento abbiamo una forte evidenza che le HDL basse aumentano il rischio cardiovascolare. Vacilla, almeno secondo una recente ricerca (8), l'ipotesi contraria e cioè che alte HDL conferiscano protezione nei confronti dell'infarto del miocardio. Non sarebbe tanto il livello delle HDL, quanto i diversi meccanismi genetici alla base del loro aumento ad avere un effetto più o meno protettivo. Si ritorna a quanto scritto da Norata sulla qualità piuttosto che sulla quantità delle HDL e questo apre la discussione sulla necessità di aumentare le HDL e sulle modalità farmacologiche per ottenere lo scopo e svela forse anche il perchÃ© del fallimento delle terapie finora testate. Medscape nel suo commento in tema di HDL intitola: HDL - è caduto un angelo? Speriamo di no.

Bibliografia:

1. Barter P et al.
HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovascular Events.
N Engl J Med 2007; 357:1301-1310

2. Frick MH et al.
Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease.
N Engl J Med. 1987;317:1237-45

3. Rubins HD et al.
Gemfibrozil for the Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Men with Low Levels of High-Density Lipoprotein Cholesterol.
N Engl J Med 1999; 341:410-418

4. The ACCORD Study Group.
Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus.
N Engl J Med 2010; 362:1563-1574

5. The AIM-HIGH Investigators.
Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy.
N Engl J Med 2011; 365:2255-2267

6. Barter PJ et al.; ILLUMINATE Investigators
Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events.
N Engl J Med. 2007;357:2109-2122

7. Yvan-Charvet L et al.
Inhibition of cholesteryl ester transfer protein by torcetrapib modestly increases macrophage cholesterol efflux to HDL.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1132-1138

8. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al.
Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomization study.
Lancet 2012; DOI:10.1016/S0140-6736(12)60312-2