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Commento alla meta-analisi: effetti di differenti statine a diversi dosaggi sul profilo lipidico in soggetti con diabete: risultati dal database VOYAGER

Giuseppe Derosa, Pamela Maffioli - Dipartimento di Medicina Interna, Clinica Medica II, Ambulatorio di Diabetologia e Malattie Metaboliche, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Università di Pavia

Il diabete mellito è un noto fattore di rischio per eventi cardiovascolari e porta ad un aumentato tasso di mortalità (1-3). Come è oramai ben noto, il trattamento del paziente diabetico non prevede solo un adeguato controllo glicemico, ma anche il raggiungimento di valori pressori al di sotto di quelli raccomandati per i pazienti non diabetici e un adeguato profilo lipidico (4). In particolare le linee guida raccomandano di utilizzare le statine nei pazienti diabetici al fine di raggiungere un valore di colesterolo LDL (LDL-C) di 100 mg/dl, e un più ambizioso valore < 70 mg/dl nei pazienti a rischio particolarmente alto.
Numerosi studi hanno dimostrato che le differenti statine hanno una diversa capacità di modificare il profilo lipidico e che ci sono differenze nella percentuali di pazienti che raggiungono l'obiettivo di colesterolo desiderato utilizzando i diversi principi attivi (5-7). Una meta-analisi recentemente pubblicata (8), ha usato i dati del database VOYAGER (indiVidual patient data-meta-analysis Of statin therapY in At risk Groups: Effects of Rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin) per caratterizzare gli effetti di rosuvastatina, atorvastatina e simvastatina a diversi dosaggi sui livelli di lipidi in pazienti diabetici. Il database VOYAGER ha incluso soggetti di 37 studi differenti dove venivano paragonati gli effetti di rosuvastatina, atorvastatina o simvastatina. Dei 32258 pazienti inclusi nel database, 8859 (27.5%) avevano il diabete o, quanto meno, avevano una delle seguenti condizioni: due valori di glicemia a digiuno >126 mg/dl, un valore di emoglobina glicata > 6%, l'uso di farmaci antidiabetici o la presenza di complicanze legate al diabete quali retinopatia, nefropatia o neuropatia.
Dall'analisi dei dati è emerso che, generalmente, i soggetti diabetici hanno avuto un decremento di LDL-C e trigliceridi indotto da statine simile a quello osservato nei soggetti non diabetici. Rosuvastatina, atorvastatina e simvastatina hanno portato ad un aumento di HDL-C nei pazienti con e senza diabete, ma la tendenza di tale parametro è apparsa meno chiara, con una tendenza dei pazienti diabetici ad avere, a volte, un minore aumento di HDL-C rispetto ai soggetti senza diabete. Osservando la riduzione di LDL-C con le diverse statine a diverso dosaggio, è stato osservato che rosuvastatina, al dosaggio di 5-40 mg, ha portato ad una riduzione di LDL-C tra il 40.0% e il 55.5% rispetto al basale; per atorvastatina al dosaggio di 10-80 mg, invece, si è avuta una riduzione dal 35.7% al 50.4%; per simvastatina, infine, per dosi di 10-80 mg, si è avuta una riduzione dal 27.4% al 47.2%. Si sono osservate differenze statisticamente significative (p<0.05) a favore di rosuvastatina per tutti i dosaggi 1:1 e 1:2, ad accezione di rosuvastatina 5 mg versus simvastatina 10 mg, che non sono state paragonate direttamente negli studi inclusi nel database VOYAGER. Risultati simili sono stati osservati per gli effetti sull'HDL-C.
Per quanto riguarda la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'obiettivo di LDL-C <70 mg/dl, si sono osservate differenze statisticamente significative (p<0.001) in favore di rosuvastatina 10, 20 e 40 mg versus i dosaggi 1:1 e 1:2 di atorvastatina. Simili risultati si sono verificati quando è stata paragonata rosuvastatina 10 versus simvastatina 20 mg e rosuvastatina 20 versus simvastatina 20 e 40 mg. Per quanto riguarda l'HDL-C, rosuvastatina è risultata vincente (p<0.01) nel confronto con atorvastatina al dosaggio 1:1 e 1:2, ad eccezione di quando è stata paragonata rosuvastatina 5 mg versus atorvastatina 10 mg (p=0.14). Tutti i paragoni tra rosuvastatina 10-40 mg e simvastatina 10-80 mg non sono risultati significativi. Per quanto riguarda i trigliceridi, invece, rosuvastatina 10 mg è risultata superiore (p<0.05) ad atorvastatina 10 mg e 80 mg e a simvastatina 20 mg; allo stesso modo rosuvastatina 20 mg è risultata superiore ad atorvastatina 40 mg e simvastatina 20 e 40 mg.
Questi risultati osservati nella sottopopolazione diabetica, sono sovrapponibili a quelli osservati nell'intera popolazione del database VOYAGER.
Ai dosaggi approvati, quindi, rosuvastatina è apparsa essere la più efficace delle tre statine, sia nell'abbassare i livelli di LDL-C sia nel raggiungere l'obiettivo di LDL-C <70 mg/dl. Rosuvastatina ha anche dimostrato di essere più efficace di atorvastatina nell'aumentare l'HDL-C nei diabetici (9). Da questi dati, quindi, sembrerebbe che rosuvastatina sia la statina di prima scelta per raggiungere il valore di LDL desiderato nel paziente diabetico perchè consente di raggiungere l'obiettivo di LDL-C desiderato con bassi dosaggi di farmaco, riducendo al minimo l'incidenza di effetti collaterali. Tuttavia, nell'analizzare i dati presentati in questa meta-analisi, non si può non considerare il fatto che lo studio sia stato sponsorizzato da AstraZeneca, l'azienda che produce rosuvastatina. Sicuramente, comunque, rosuvastatina è un'ottima arma per migliorare il profilo lipidico, tuttavia non può essere considerato il farmaco di prima scelta in tutti i pazienti. I motivi di ciò vanno ricercati, innanzitutto, nel fatto che ci sono categorie di pazienti in cui rosuvastatina va usata con cautela. Per esempio, nei pazienti con moderata proteinuria, due studi randomizzati in doppio cieco, il PLANET I (Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease) e il PLANET II (Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Nondiabetic Patients With Progressive Renal Disease) hanno verificato gli effetti di atorvastatina 80 mg/die o rosuvastatina 10 o 40 mg/die sull'escrezione urinaria di proteine e sulla funzionalità renale. Alte dosi di atorvastatina hanno significativamente ridotto la proteinuria e non hanno significativamente alterato la funzionalità renale, mentre rosuvastatina è stata associata con un significativo declino della funzionalità renale, e non ha avuto effetto sulla proteinuria (10). Inoltre nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, lo studio AURORA (Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events) (11), ha valutato l'effetto di rosuvastatina sugli eventi cardiovascolari in una popolazione di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento emodialitico in pazienti con e senza diabete, indipendentemente dai livelli basali di lipidi. Nonostante abbia significativamente ridotto i livelli di C-LDL e Hs-CRP, il trattamento con rosuvastatina non è stato associato con una riduzione di infarto del miocardio, ictus o morte per cause cardiovascolari. Simili risultati sono stati ottenuti nello studio 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse) dove atorvastatina, somministrata al dosaggio di 20 mg in pazienti con insufficienza renale in trattamento emodialitico, non ha portato a significativi benefici in termini di riduzione di mortalità o eventi vascolari (12).
Un altro motivo per cui rosuvastatina non può essere sempre il farmaco di prima scelta è da ricercarsi in ragioni di rimborsabilità: la Nota 13 (13), infatti, sancisce che in soggetti ad alto rischio, come i pazienti diabetici, che non abbiano ancora avuto eventi cardiovascolari, vadano utilizzate, come farmaco di prima scelta, statine di 1° livello quali simvastatina, pravastatina, fluvastatina e lovastatina. Solo in caso di fallimento terapeutico o di intolleranza si può passare a statine di secondo livello come atorvastatina e rosuvastatina.
Comunque, questa meta-analisi del database VOYAGER costituisce un'ulteriore evidenza dell'efficacia delle statine nel raggiungere gli obiettivi di LDL-C nei soggetti ad alto rischio. Sarà compito del medico valutare caso per caso, quale delle tre statine sia la più indicata per quel determinato tipo di paziente.
Interessante, infine, sarà valutare l'efficacia delle statine attualmente in uso con pitavastatina, che entrerà in commercio a breve. Pitavastatina andrà a collocarsi tra atorvastatina e rosuvastatina per quanto riguarda l'efficacia nell'abbassare l'LDL-C, si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, e ha anche dimostrato di avere un effetto positivo sui livelli di HDL-C, aumentandone i livelli in maniera maggiore rispetto alle altre statine. Inoltre, diversamente dalle altre statine, pitavastatina ha dimostrato di non aumentare il rischio di sviluppare diabete e di non peggiorare il compenso glicemico quando somministrata in soggetti già affetti da diabete mellito (14).

 

Comparison of the effects of different statins and doses on lipid levels in patients with diabetes: Results from VOYAGER
Karlson BW, Barter PJ, Palmer MK, Lundman P, Nicholls SJ.
Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012; 22:697-7035


Bibliografia

1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285(19): 2486-2497.

2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360(9326): 23-33.

3. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): 229-234.

4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2012. Diabetes Care 2012; 35(1): S11-63.

5. Berne C, Siewert-Delle A; URANUS study investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 7.

6. Wolffenbuttel BH, Franken AA, Vincent HH; Dutch Corall Study Group. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes -- CORALL study. J Intern Med 2005; 257(6): 531-539.

7. Betteridge DJ, Gibson JM. Effects of rosuvastatin on lipids, lipoproteins and apolipoproteins in the dyslipidaemia of diabetes. Diabet Med 2007; 24(5): 541-549.

8. Karlson BW, Barter PJ, Palmer MK, Lundman P, Nicholls SJ. Comparison of the effects of different statins and doses on lipid levels in patients with diabetes: Results from VOYAGER. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012; doi:10.1016/j.numecd.2012.03.003.

9. Barter PJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer MK, Nicholls SJ. Effect of statins on HDL-C: a complex process unrelated to changes in LDL-C: analysis of the VOYAGER Database. J Lipid Res 2010; 51(6): 1546-1553.

10. De Zeeuw D. Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and non-diabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials. 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.

11. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, Chae DW, Chevaile A, Cobbe SM, Grönhagen-Riska C, De Lima JJ, Lins R, Mayer G, McMahon AW, Parving HH, Remuzzi G, Samuelsson O, Sonkodi S, Sci D, Süleymanlar G, Tsakiris D, Tesar V, Todorov V, Wiecek A, Wüthrich RP, Gottlow M, Johnsson E, Zannad F; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395-1407.

12. Wanner C, Krane V, März W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353(3): 238-248.

13. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/nota_13.pdf

14. Derosa G, Maffioli P. Treatment options for hypercholesterolemia and combined dyslipidemia: focus on pitavastatin. Clin Med Rev Ther 2011; 3: 311-324.

 

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