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Effetto paradosso dell'ezetimibe?

Sergio D'Addato - Dipartimento di Medicina Interna, dell'Invecchiamento e Malattie Nefrologiche, Università di Bologna - Ospedale S. Orsola Malpighi, Bologna

Lo studio è una post hoc analysis, dello studio ARBITER 6-HALTS (1,2), nel quale venivano confrontati Niacina vs Ezetimibe in soggetti trattati con statine. L'end point principale era la modificazione dello spessore medio intimale (IMT) a distanza di 14 mesi. I soggetti arruolati nel ARBITER 6-HALTS erano di entrambi i sessi e di oltre 30 anni con aterosclerosi coronarica o extracoronarica (279 soggetti), o a rischio equivalente compresi i diabetici (38 soggetti), o con un rischio a 10 anni secondo il risk score di Framingham a 10 anni superiore al 20% (26 soggetti), o con un calcium score sopra i 200 per le donne e sopra i 400 per gli uomini (20 soggetti). Al termine dello studio i soggetti in ezetimibe erano 111 quelli in Niacina 97. Sui parametri lipidici l'ezetimibe dimostra una maggiore efficacia nella riduzione dell'LDL, mentre la Niacina una maggiore efficacia nella riduzione della trigliceridemia e nell'innalzamento dell'HDL-C (come era prevedibile). L'end point principale dimostra per entrambi i farmaci una riduzione dell'IMT (base vs fine studio) che raggiunge la significativà statistica solo per la Niacina. Inoltre la Niacina dimostra nel confronto con l'Ezetimibe una maggiore riduzione dell'IMT. Il tutto in realtà si concretizza in una differenza di 0.0172 mm di maggior regressione in 14 mesi. La post hoc analysis prende in esame solo i soggetti in terapia con Ezetimibe, alla ricerca di una spiegazione della mancata significativa riduzione dell'IMT, in soggetti che dimostravano una significativa riduzione della colesterolemia LDL. I soggetti presi in esame nella post hoc analysis sono 161 (159 nell'abstract) (111 che hanno terminato il follow-up a 14 mesi + 50 con un follow-p medio di 7 mesi). I livelli medi di LDL iniziali erano 85±24 mg/dL, che si riducevano a 66±20 mg/dl in trattamento, la colesterolemia HDL passava da 43±9 mg/dL a 41±9 mg/dl, la trigliceridemia da 129±59 mg/dl a 121±57 mg/dl. Non è indicato se le variazioni dei parametri lipidici siano statisticamente significative. Viene effettuata un suddivisione in quartili di riduzione della LDL (più di -30mg/dl, tra -30 e -19, tra -18 e - 8, meno di -8mg/l), non sono indicati il numero dei soggetti presenti nei quartili di riduzione. L'analisi prende, inoltre, in esame l'esposizione al farmaco intesa come la dose di farmaco assunta x la durata del trattamento x la compliance..
Nei quartili estremi di riduzione di LDL i valori di partenza di LDL sono decisamente diversi, infatti LDL è 106±22 nel quartile di riduzione di più di 30mg/dl vs LDL di 69±17 nel quartile di riduzione di meno del 8mg/dl. La variazione dell'IMT è +0.007±0.005 nel quartile di maggior riduzione di LDL vs -0.010±0.005, quindi non vi è una progressione dell'IMT in tutti i soggetti che assumevano ezetimibe. Anzi nei soggetti che partivano da livelli più bassi di LDL e che raggiungevano livelli più bassi di LDL, nonostante una piccola riduzione indotta da Ezetimibe, vi era una regressione. I quartili intermedi mostrano la stessa tendenza anche se meno evidente.
Suddividendo la popolazione in quartili di esposizione al farmaco solo il quartile con maggior esposizione dimostra una progressione (0.007±0.006) gli altri, al contrario, una regressione. Il p di significatività per la tendenza all'aumentare dello spessore dell'IMT, in ragione della durata dell'esposizione all'Ezetimibe, rasenta la significatività (p=0.051).
L'analisi del modello di regressione lineare dimostra una correlazione inversa significativa tra la progressione dello spessore medio intimale e la riduzione della colesterolemia LDL, mentre vi è una relazione diretta con l'esposizione al farmaco. Similmente a LDL vi è anche una correlazione inversa tra la riduzione della PCR ad alta sensibilità e la progressione dello spessore intima media.
Nei soggetti con maggiore riduzione si può ipotizzare, come suggeriscono gli stessi autori, una induzione ad una maggiore produzione di LDL piccole e dense. Inoltre gli autori per spiegare il dato rilevato, ipotizzano un meccanismo di inibizione, da parte dell'ezetimibe, non solo dei trasportatori all'interno della cellula del colesterolo (tramite l'inibizione del recettore per Niemann-Pick C1 Like 1), e in una down-regulation dei transcriptional of key lipid transport proteins comprese le ATPbinding cassette transporter (ABCA1) and SRB1, ma anche un'azione negativa sul trasporto inverso del colesterolo.
Lo studio presenta numerose limitazioni.
E' una post hoc analisi che prende in considerazione 161 soggetti di cui 111 con un follow-up di 14 mesi e 50 (1/3 dei partecipanti) con un follow-up di 7 mesi. Periodi che potrebbero essere molto brevi per apprezzare delle (vere?) variazioni a livello medio intimale. I soggetti nel quartile di maggiore riduzione dei livelli di LDL, presentano livelli di LDL decisamente superiori a quelli del quartile con minore riduzione della colesterolemia LDL (dove per altro si à avuta un regressione dell'IMT). Nei soggetti con maggiore riduzione, quindi, in accordo con l'ipotesi avanzata dagli stessi autori, ci potrebbe essere stata una maggiore risposta di produzione di LDL da parte del fegato e in particolare di LDL maggiormente aterogene. Cosa che non è avvenuta per i soggetti con minore risposta. Se si osservano i valori di modificazione dell'IMT per quanto riguarda il primo e il secondo quartile di riduzione di LDL (ove è avvenuta la progressione) le SD sono dello stesso ordine di grandezza della media e addirittura nel secondo quartile i valori di media e SD sono uguali. Mentre nel quartile con minore riduzione (ove è avvenuta la regressione) la SD è di un ordine di grandezza inferiore al valore medio. Questo fa sicuramente disperdere il dato e rende meno forte/plausibile l'evidenza. Anche nella suddivisione in quartili di esposizione al farmaco l'andamento delle medie e DS è simile. In questa analisi la progressione si osserva solo nel quartile di maggiore esposizione (+0.007 +/- 0.006 mm) negli altri quartili si osserva una regressione. Il p di significativà della curva di regressione sfiora la significatività (0.051). Un aspetto interessante dello studio appare nell'analisi dell'andamento della colesterolemia HDL. Nello studio ARBITER 6-HALTS la colesterolemia HDL nel braccio Ezetimibe si riduce in maniera significativa, mentre nel braccio Niacina aumenta. I soggetti partono da livelli di LDL bassi (84,5 mg/dl Ezetimibe, 83,2 mg/dl Niacina). Parrebbe quindi che sull' IMT un'ulteriore riduzione del LDL non apporti vantaggio, al contrario un aumento dell'HDL sì. Questo si pone in contraddizione con i risultati dello studio PROVE-IT dove si verificava una riduzione degli eventi cardiovascolari (All-Cause Death, Non-Fatal MI, or Urgent Revascularization) anche nei soggetti che raggiungevano livelli di LDL < 60 mg/dl.
In un altro lavoro pubblicato (3) vengono studiati un numero maggiore di soggetti 231 seguiti in totale per 4 anni. I due anni precedenti l'aggiunta in terapia di Ezetimibe e 2 anni successivi all'aggiunta di Ezetimibe in terapia. L'end-point principale era l'area totale della placca carotidea. Lo studio non era un trial clinico. In accordo con i dati derivanti dall'ARBITER6 -HALTS l'aggiunta di ezetimibe riduce significativamente LDL e anche l'HDL. In contrasto con lo studio in esame, in questo studio il volume totale della placca carotidea diminuisce dopo due anni dall'aggiunta di ezetimibe in terapia. Questo pone anche il dubbio circa quale parametro utilizzare per valutare l'aterosclerosi carotidea.
Per concludere, il parametro IMT si correla molto bene con gli eventi cardiovascolari, quando di parla di studi di popolazione. La correlazione tra eventi cardiovascolari e i parametri surrogati, es IMT o aterosclerosi coronarica misurata in varie maniere (angiografia, ecografia intravascolare etc.), in trials farmacologici hanno dato spesso risultati contrastanti. Solo studi su end-point hard come mortalità o eventi potrà darci una conferma sulla efficacia dell'Ezetimibe, che per altro comincia a farsi concreta dopo la pubblicazione dello studio SHARP.

Paradoxical progression of atherosclerosis related to low-density lipoprotein reduction and exposure to ezetimibe
Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ
Eur Heart J 2012;33:2939-45

Bibliografia:

1) West AM, Anderson JD, Meyer CH, Epstein FH, Wang H, Hagspiel KD, Berr SS,Harthun NL, Dimaria JM, Hunter JR, Christopher JM, Chew JD, Winberry GB, Kramer CM. The effect of ezetimibe on peripheral arterial atherosclerosis depends upon statin use at baseline. Atherosclerosis 2011;218:156-162.
2) Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Turco M, Miller M, Weissman NJ, Griffen L, Taylor AJ. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010;55:2721-272
3) Chrysi Bogiatzi, MD; J. David Spence. Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis Importance of Measuring Plaque Burden. Stroke. 2012 Apr;43(4):1153-5