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Ipercolesterolemia familiare, ipercolesterolemia poligenica o tutte e due?

Carlo M. Barbagallo - Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica (DI.M.I.S.), Università degli Studi di Palermo

 

L'ipercolesterolemia familiare (FH) è una patologia genetica estremamente frequente che interessa più di 12 milioni di soggetti nel mondo. Oggi sono note più di 1200 mutazioni del gene del recettore LDL oltre alle alterazioni genetiche di Apo B e PCSK9. La terapia ipolipemizzante aggressiva e tempestiva in questi soggetti è in grado di modificare la storia naturale della malattia basata su una precoce morbosità e mortalità cardiovascolare. Una strategia diagnostica efficace resta quindi il cardine nella gestione clinica di questi pazienti. I criteri del Simon Broome Register consentono una drastica selezione, con probabilità elevata, dei soggetti affetti, mentre la strategia di indagine genetica "a cascata" basata sull'analisi genetica di parenti stretti di individui con caratteristiche cliniche e biochimiche di FH è applicabile con discreto successo in realtà geografiche in cui sono riconoscibili mutazioni principali, mentre ha un'efficacia diagnostica molto discutibile in peasi, come l'UK o gli USA, in cui non esistono alterazioni genetiche cardine, determinando sprechi di risorse e costi eccessivi. A rendere più complesso il quadro si inserisce l'ipercolesterolemia poligenica, una patologia causata da interazioni tra gene e ambiente la cui diagnosi differenziale con FH non è sempre immediata ma che ha un impatto sulle malattie cardiovascolari sostanzialmente differente. Poiché l'inserimento di soggetti con queste forme nelle strategie genetiche dell'ipercolesterolemia familiare può ridurne drasticamente l'efficacia, la preliminare selezione di soggetti con ipercolesterolemia poligenica potrebbe rappresentare un mezzo utile per migliorare la predittività dei test genetici.
Su tali premesse si basa lo studio di Philippa Talmud che partendo da una base del 40% di soggetti con ipercolesterolemia clinicamente familiare che presentavano la mutazione all'indagine genetica a cascata, ha immaginato di calcolare uno score genetico basato su 12 comuni SNPs (polimorfismi a singolo nucleotide) presenti su 11 geni (2 riguardavano l'ApoE) che condizionano i livelli di LDL-colesterolo (LDL-C) per valutarne l'impatto clinico su soggetti clinicamente affetti da ipercolesterolemia familiare con o senza una mutazione identificata, per capire se un fenotipo tipico di tale malattia potesse essere prodotto anche dall'associazione di più polimorfismi in grado di determinare l'aumento dei livelli di LDL-C. Lo studio si basava sull'analisi della coorte dell'UK Whitehall II Study e, come campione di validazione, in un gruppo di soggetti con FH provenienti dal Belgio. La scelta dei 12 geni derivava da precedenti analisi già pubblicate di associazione genome-wide che erano state in grado di stabilire, da un gruppo più ampio, i polimorfismi che maggiormente si associavano ai valori più elevati di LDL-C.
La componente poligenica dell'incremento di LDL-C influenzava in maniera determinante i valori di LDL-C, permettendo addirittura agli autori di "pesare" questa influenza (ogni incremento di 1 SD di score genetico si associava ad un aumento di 0,33 mm/l di LDL-C). La percentuale di pazienti oltre la soglia di 4,9 mm/l (190 mg/dL) di LDL-C, che rappresentava il cut-off diagnostico di FH, passava, inoltre, da 17% nel decile più basso di distribuzione dello score genetico a 43% nel decile più elevato. Era inoltre evidente anche una chiara influenza sui valori di LDL-C in soggetti con ipercolesterolemia familiare. Soggetti con FH avevano uno score genetico più elevato rispetto ai controlli ed ancora quelli con mutazione negativa avevano tale score più alto rispetto a quelli con mutazione nota, suggerendo, oltre un ruolo potenzialmente diagnostico, la possibilità che, in questi pazienti, i livelli di LDL-C possano essere ulteriormente condizionati da componenti poligeniche. Tutti questi dati venivano ancora confermati nella popolazione belga di controllo a conferma della ripetibilità del risultato.
Il dato emerso può avere una serie di implicazioni cliniche. Dopo la definizione di criteri in grado di identificare soggetti con un elevato sospetto di ipercolesterolemia familiare, un ulteriore miglioramento della predittività diagnostica dell'analisi genetica può essere fornito certamente dal riscontro di nuove mutazioni monogeniche ma anche da nuove prospettive di selezione dei pazienti. La possibilità di determinare preliminarmente la probabilità di diagnosticare l'ipercolesterolemia poligenica attraverso un'intergrata valutazione di semplici SNPs, potrebbe fornire ulteriori impulsi in tal senso. Nell'ipotetica flow-chart diagnostica proposta, gli autori prevedono quindi la diagnosi genetica immediata in coloro i quali hanno un antenato con mutazione nota e, solo in un secondo momento, in coloro che avrebbero dimostrato una bassa probabilità di presentare una forma poligenica mediante tali preliminari determinazioni. La valutazione della componente poligenica fornisce poi, oltre il potenziale miglioramento delle probabilità diagnostiche, anche utili possibilità interpretative sulla differente penetranza fenotipica di forme di ipercolesterolemia familiare.
Dal punto di vista clinico il raggiungimento dei una diagnosi certa ha delle implicazioni sostanziali. Posto il differente carico cui sono sottoposte le arterie di soggetti con ipercolesterolemia familiare nel tempo, il precoce riconoscimento di questi soggetti è in grado di consentire la selezione accurata di quei pazienti, e solo quelli, che beneficiano maggiormente di trattamenti maggiormente efficacie e generalmente più costosi.

 

 

Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study
Talmud PJ, Shah S, Whittall R, Futema M, Howard P, Cooper JA, Harrison SC, Li K, Drenos F, Karpe F, Neil HA, Descamps OS, Langenberg C, Lench N, Kivimaki M, Whittaker J, Hingorani AD, Kumari M, Humphries SE.
Lancet 2013;381:1293-301


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