SISA - Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi - Lo Studio JUPITER dà valide indicazioni per la prevenzione cardiovascolare

Lo Studio JUPITER dà valide indicazioni per la prevenzione cardiovascolare

Domenico Sommariva - Responsabile Editoriale WEB per il sito SISA

Sono passati cinque anni da quando furono pubblicati i risultati dello studio JUPITER (1), uno studio che ha un posto di rilievo nella storia della prevenzione cardiovascolare. Ha dimostrato infatti che la terapia con rosuvastatina è in grado di ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause anche in soggetti senza precedenti cardiovascolari e con rischio medio-basso. A differenza della prevenzione secondaria con statine, la cui utilità è stata ampiamente dimostrata e non lascia dubbi neanche ai più scettici, la prevenzione primaria è spesso stata oggetto di discussione anche se dati a sostegno dell'efficacia delle statine ce ne sono e molti, ma qualche volta sono apparsi poco consistenti. I dubbi maggiori riguardano la riduzione della mortalità, sia cardiovascolare, sia per tutte le cause ed il rapporto rischio-beneficio almeno nei soggetti non ad alto rischio.
Una recente meta-analisi condotta dal gruppo "Cholesterol Treatment Trialists Collaborators" (2) e che ha coinvolto 27 studi randomizzati per un totale di oltre 130.000 soggetti, ha comunque confermato l'utilità della terapia con statine anche in soggetti che non hanno precedenti di malattia cardiovascolare e che sono a rischio moderato-basso. La meta-analisi, ha infatti dimostrato che la riduzione del colesterolo LDL determina una diminuzione significativa degli eventi ischemici cardiaci e cerebrali anche in soggetti con un rischio <10% a 10 anni, calcolato secondo le linee guida americane dell'ATP III. Tra gli studi presi in considerazione era naturalmente compreso anche lo JUPITER che con i suoi risultati molto positivi ha probabilmente dato un contributo notevole al risultato finale della meta-analisi.
Nello JUPITER erano stati arruolati 17.800 soggetti senza precedenti cardiovascolari con colesterolo LDL <130 mg/dL e proteina C reattiva (PCR) â‰¥2 mg/L. Lo scopo era quello di verificare l'efficacia della terapia con una statina in soggetti apparentemente sani e con un colesterolo LDL entro i limiti giudicati ottimali dalle linee guida internazionali, ma con indici infiammatori elevati. Da tempo l'infiammazione è considerata avere un ruolo centrale nelle varie fasi della malattia aterosclerotica, dalla sua genesi all'evento clinico finale e la PCR ad alta sensibilità, che è un marcatore molto sensibile dell'infiammazione e di facile misura, ha una forte valenza predittiva del rischio per l'aterosclerosi e alcuni studi hanno dimostrato che la riduzione della sua concentrazione si associa ad una diminuzione degli eventi cardiovascolari (3). E da tempo è stato anche dimostrato che la terapia con statine riduce il livello di PCR. Su questo punto le vedute non sono univoche e continuano a confrontarsi i sostenitori di un effetto pleiotropico delle statine indipendente dalla riduzione della colesterolemia e quelli che invece sostengono che la diminuzione dell'infiammazione, di cui la riduzione di PCR è l'espressione, sia direttamente legata alla diminuzione della colesterolemia (4). Ma anche sul peso prognostico della PCR non c'è unitarietà di vedute (5-7). Alcuni studi hanno documentato che l'introduzione della PCR negli algoritmi di valutazione del rischio cardiovascolare affina la capacità di previsione, altri lo negano recisamente ed altri ancora ammettono che l'accuratezza della stima del rischio può aumentare, ma solo in modo marginale e non tale da giustificare la misura della PCR se non in casi particolari.
I risultati dello JUPITER sono stati clamorosi con un 44% di riduzione di tutti gli eventi vascolari, un 54% di riduzione dell'infarto del miocardio, un 48% di riduzione dell'ictus cerebrale, un 46% di riduzione della necessità di rivascolarizzazione ed un 20% di riduzione della mortalità per tutte le cause. Risultati molto brillanti che hanno indotto alla sospensione prematura della studio per motivi etici. Ottimi risultati, ma non per questo esenti da critiche che sono state numerose e variamente motivate. Sorvolando su argomentazioni polemiche e a tratti anche offensive (Ridker, l'investigatore principale era ed è tuttora detentore del brevetto del test di misura della PCR ad alta sensibilità e questo ha sollevato forti sospetti per un possibile conflitto di interessi), molte perplessità e critiche sono state espresse da vari commentatori. Quello che più ha colpito è l'entità della riduzione degli eventi cardiovascolari, sorprendentemente alta per una popolazione apparentemente sana, che poi tanto sana non era, visto che i soggetti arruolati presentavano vari fattori di rischio come sovrappeso, sindrome metabolica, ipertensione e abitudine al fumo. Per circa il 50% dei soggetti, il rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni, calcolato con l'algoritmo di Framingham, era maggiore del 10%. Ha colpito la mortalità cardiovascolare apparentemente bassa, a fronte di ampie differenze negli eventi cardiovascolari quali ictus e infarto, tra rosuvastatina e placebo. Si è dubitato che i benefici dello studio potrebbero essere stati amplificati dalla sospensione anticipata dello studio che ha avuto una durata media di solo 1.9 anni. E' questo un problema che è stato sollevato più volte in occasione di studi sospesi prima della scadenza preventivata.
Pur con qualche dubbio (8), lo JUPITER suggerisce l'opportunità di estendere la terapia con una statina anche a soggetti con colesterolo LDL nei limiti e PCR alta, sottintendendo con questo che ai marcatori dell'infiammazione debba essere attribuito un ruolo preminente nella valutazione del rischio cardiovascolare, almeno quando il livello del colesterolo LDL è basso o nei limiti dell'accettabile. Ma se PCR alta e colesterolo LDL nei limiti equivalgono a rischio alto e la diminuzione della PCR in parallelo a quella del colesterolo LDL si associa ad una diminuzione del rischio cardiovascolare, l'effetto positivo della rosuvastatina è da attribuire alla riduzione del colesterolo LDL (in media del 50% con raggiungimento di un valore mediano di poco superiore ai 50 mg/dL), a quella della PCR o a tutte e due? Alla domanda che non è priva di importanza e non solo dal punto di vista interpretativo, lo JUPITER non ha dato una risposta, anche perchÃ© nello studio mancava un gruppo di soggetti con gli stessi livelli di colesterolo LDL, ma con PCR bassa. Proseguendo sulle linee tracciate dallo JUPITER e nel tentativo di dare qualche risposta ai numerosi interrogativi lasciati dallo studio, la Sondermeijer ed i suoi collaboratori, alcuni dei quali sono stati tra gli autori dello JUPITER, hanno utilizzato il database dell'European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Norfolk cohort study), uno studio prospettico di popolazione su 25.639 uomini e donne inglesi. Sono stati selezionati 846 soggetti con caratteristiche simili a quelle di coloro che erano stati arruolati per lo JUPITER (colesterolo LDL <130 mg/dL e PCR >2 mg/L) e 1.262 soggetti sempre con colesterolo LDL <130 mg/dL, ma con PCR <2 mg/L (9). Nel corso del follow-up, durato in media 11,4 anni, il 15,6% dei soggetti del gruppo con PCR alta ha avuto un evento cardiaco ischemico, contro l'8,1% dei soggetti con PCR bassa. E' da notare, tuttavia che il gruppo con PCR alta aveva in media un profilo di rischio, calcolato con l'algoritmo di Framingham, più alto dell'altro gruppo. L'aggiustamento dei dati per fattori di rischio quali età, fumo, pressione sistolica, colesterolo HDL e indice di massa corporea, ha comunque confermato che l'alta PCR è associata ad un aumento del rischio di cardiopatia ischemica che però raggiunge la significatività statistica solo nell'uomo e non nella donna. Come per lo JUPITER, anche in questo caso rimane poco chiaro di quanto il rischio aumenti se la PCR è elevata e se questo giustifichi l'uso di una statina. Secondo la Sondermeijer, circa il 18% dei soggetti che per lo SCORE e l'ATPIII non dovrebbe essere trattato con le statine, beneficerebbe invece della terapia, per avere caratteristiche simili a quelle di coloro che avevano tratto beneficio dalla rosuvastatina nel corso dello JUPITER .Il numero dei potenziali candidati alla terapia con statine salirebbe notevolmente, rispetto alle linee guida attuali. Non si deve dimenticare comunque che, estrapolando i dati dello JUPITER, per prevenire un evento cardiovascolare in 1,9 anni, bisognerebbe trattare con una statina 120 soggetti con colesterolo LDL<130 mg/dL e PCR >2 mg/L.

Bibliografia

1. Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207
2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDLcholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-90
3. Ridker PM et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959-1965
4. Thongtang N et al. Effects of atorvastatin on human C-reactive protein metabolism. Atherosclerosis 2013; 226:466-470
5. Cristell N et al. High-sensitivity C-reactive protein is within normal levels at the very onset of first ST-segment elevation acute myocardial infarction in 41% of cases: a multiethnic case-control study. J Am Coll Cardiol 2011;58:2654-2661
6. Arsenault BJ et al. Prediction of cardiovascular events in statin-treated stable coronary patients by lipid and nonlipid biomarkers. J Am Coll Cardiol 2011;57:63-69
7. Elliott P et al. Genetic Loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease JAMA 2009;302:37-48
8. Morrissey RP et al. The JUPITER Trial: myth or reality. Curr Atheroscler Rep. 2011;13:413-421
9. Sondermeijer BM et al. Clinical implications of JUPITER in a contemporary European population: the EPIC-Norfolk prospective population study. Eur Heart J 2013;34:1350-1357