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Evolocumab conferma nel lungo termine l'azione ipocolesterolemizzante degli anticorpi monoclonali anti PCSK9

Ormai usciti dagli studi più strettamente sperimentali, gli anticorpi monoclonali anti PCSK9 stanno affrontando il vaglio della clinica. Le grandi speranze che hanno suscitato negli studi preliminari si stanno confermando nella fase clinica di sperimentazione con la dimostrazione di una marcata riduzione del colesterolo LDL (oltre il 50%) in pazienti di solito poco o nulla sensibili ai trattamenti farmacologici usuali, come quelli con ipercolesterolemia familiare. Accanto alla conferma dell'effetto ipocolesterolemizzante che è rimasto pressoché costante per un anno circa, si conferma anche la buona tollerabilità del farmaco. In solo il 3.7% dei casi, l'evolocumab ha dovuto essere sospeso per effetti collaterali. Anche le reazioni in sede di iniezione sono state abbastanza contenute ed hanno interessato non più del 5.2% dei pazienti. Risultati dunque in linea con quelli emersi dagli studi preliminari di più breve durata. La strada dell'inibizione del PCSK9 è aperta con successo e già sono allo studio altre possibilità che non contemplano l'utilizzo di anticorpi monoclonali. Con la tecnica dell'interferenza dell'RNA per inibire la sintesi della proteina PCSK9 nel fegato, si è già aperto un nuovo e promettente approccio per ridurre i livelli di colesterolo LDL.

Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial

Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, Sullivan D, Bolognese M, Langslet G, Civeira F, Somaratne R, Nelson P, Liu T, Scott R, Wasserman SM, Sabatine MS

Circulation 2014;129:234-43

BACKGROUND: Evolocumab (AMG 145), a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), significantly reduced low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in phase 2 studies of 12 weeks' duration. The longer-term efficacy and safety of PCSK9 inhibition remain undefined.
METHODS AND RESULTS: Of 1359 randomized and dosed patients in the 4 evolocumab phase 2 parent studies, 1104 (81%) elected to enroll into the Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C (OSLER) study. Regardless of their treatment assignment in the parent study, patients were randomized 2:1 to receive either open-label subcutaneous evolocumab 420 mg every 4 weeks with standard of care (SOC) (evolocumab+SOC, n=736) or SOC alone (n=368). Ninety-two percent of patients in the evolocumab+SOC group and 89% of patients in the SOC group completed 52 weeks of follow-up. Patients who first received evolocumab in OSLER experienced a mean 52.3% [SE, 1.8%] reduction in LDL-C at week 52 (P<0.0001). Patients who received 1 of 6 dosing regimens of evolocumab in the parent studies and received evolocumab+SOC in OSLER had persistent LDL-C reductions (mean reduction, 50.4% [SE, 0.8%] at the end of the parent study versus 52.1% [SE, 1.0%] at 52 weeks; P=0.31). In patients who discontinued evolocumab on entry into OSLER, LDL-C levels returned to near baseline levels. Adverse events and serious adverse events occurred in 81.4% and 7.1% of the evolocumab+SOC group patients and 73.1% and 6.3% of the SOC group patients, respectively.
CONCLUSION: Evolocumab dosed every 4 weeks demonstrated continued efficacy and encouraging safety and tolerability over 1 year of treatment in the largest and longest evaluation of a PCSK9 inhibitor in hypercholesterolemic patients to date.

Circulation 2014;129:234-43