SISA - Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi - Statine e miopatia. Un problema complesso

Statine e miopatia. Un problema complesso

Adriana Branchi - Centro per lo Studio e la Prevenzione dell'Aterosclerosi, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Milano, Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Domenico Sommariva - Responsabile Editoriale WEB per il sito SISA

Anche quasi tutti i più critici si sono ormai convinti che le statine abbiano una marcata azione preventiva nei confronti delle malattie cardiovascolari e che uniscano alla loro efficacia una buona tollerabilità. Buona tollerabilità però non significa assenza di effetti collaterali. Tutti i preparati farmacologicamente attivi ne hanno e per le statine di effetti indesiderati ne sono stati descritti molti. Tra questi, i danni a carico del sistema muscolare che possono andare dalle gravi ma rarissime rabdomiolisi, a miositi con aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e più spesso a mialgie senza movimento enzimatico. BenchÃ© le mialgie non rappresentino un rischio per la salute, sono molto disturbanti per il paziente che spesso sospende la terapia proprio a causa loro. Sulle cause della miotossicità da statine non ci sono elementi conclusivi. Sono state proposte varie possibilità tutte legate al meccanismo di base delle statine di inbizione della idrossi-metilglutaril Coenzima A reduttasi. Tra queste una ridotta produzione di proteine prenilate, incluso il coenzima Q 10 che ha un ruolo fondamentale nel trasporto di elettroni nei mitocondri e perciò nella produzione di energia, una riduzione del colesterolo nel sarcolemma o nel reticolo endoplasmico, un'inibizione della capacità di riparazione dei muscoli danneggiati. Effetti questi che potrebbero spiegare anche perchè l'attività fisica aumenta il rischio di danni muscolari (1). L'azione miotossica è condivisa da tutte le statine, è dunque un effetto di classe e dipende dalla dose e dalla potenza ipocolesterolemizzante, come evidenziato in una recente meta-analisi della Food and Drug Administration (2).
Anche sull'incidenza di problemi muscolari in corso di terapia con statine non c'è unitarietà di vedute, in parte anche per i diversi criteri utilizzati nei vari studi per la loro definizione. In un grande studio di popolazione, condotto su oltre 14.000 pazienti di medici di famiglia della Gran Bretagna, l'incidenza di miopatia, definita come mialgia con o senza aumento della CPK, è stata dello 0,012% per anno (3). In un'ampia revisione della letteratura del 2003, Thompson e coll. (4) hanno trovato un'incidenza di dolore muscolare nei pazienti in statina, variabile tra l'1% ed il 5%. Smeeth e coll. (5) nel loro studio su quasi 130.000 pazienti hanno riportato un aumento del rischio di miosite o miolisi soprattutto nel primo anno di terapia; nel complesso l'incidenza di problemi muscolari è risultata solo dello 0,11%. Più elevata, ma pur sempre abbastanza contenuta, l'incidenza di miopatia nella rilevazione di GarcÃa-RodrÃguez e coll. (6) che hanno registrato problemi muscolari nel 4% di oltre 100.000 pazienti in terapia con varie statine.
Altri studi osservazionali hanno documentato un'incidenza di mialgia-miopatia ben più elevata. Secondo Bruckert e coll. (7), i sintomi muscolari interessano il 10.5% dei pazienti in statina e Nichols e Koro (8) in oltre 32.000 pazienti hanno rilevato un'incidenza di miopatie del 8,6%, per il 95% mialgia o lieve miosite. Risultati similari sono stati riportati dalla Hippisley-Cox (9) in un suo studio osservazionale che ha coinvolto oltre 2 milioni di pazienti dell'Inghilterra e del Galles. Ancora più alta (22%) è l'incidenza di dolore muscolo-scheletrico riportata da Buettner et al (10) in 3.580 pazienti in terapia con statine. Gli autori hanno trovato però un'incidenza degli stessi sintomi nel 16,7% di coloro che non assumevano statine.
Gli studi clinici controllati hanno invece sempre dimostrato la buona tolleranza della statine, con un incidenza dei eventi avversi a carico del sistema muscolare sostanzialmente sovrapponibile a quella dei pazienti in placebo (11-13). E' facile sostenere che gli studi controllati danno un'immagine un po' distorta della realtà: i pazienti coinvolti sono selezionati, molte patologie non sono ammesse in fase di arruolamento, così come molte terapie, soprattutto quelle che hanno la stessa via metabolica delle statine. I pazienti sono volontari e motivati e questo potrebbe condizionarli a sottostimare e a non riportare possibili effetti collaterali. In più non è da escludere la pressione di sponsor commerciali poco propensi a divulgare problemi di tolleranza dei loro farmaci. Anche gli studi osservazionali però non sono esenti da critiche. La prima riguarda la metodologia di raccolta dei dati che si basa per lo più su registri informatizzati implementati per scopi diversi e principalmente indirizzati alla valutazione del consumo dei farmaci, con scarse informazioni cliniche. Nella maggior parte dei casi mancano gruppi di controllo. Gli effetti collaterali sono auto-riportati e registrati spesso senza un'analisi critica che permetta di distinguere i veri eventi causati dall'assunzione dei farmaci da quelli che sono dovuti ad altre cause o attribuibili, come dicono la Finegold e coll. (14), all'effetto "nocebo" che non è altro se non l'effetto contrario a quello del placebo. Per il placebo, l'effetto atteso è positivo, per il nocebo è dannoso. E' esperienza comune che quando un paziente in terapia farmacologica ha un disturbo di qualsivoglia natura tende inizialmente ad attribuirlo al farmaco e spesso controlla sulla scheda informativa, sulla quale vengono riportati effetti collaterali anche alquanto improbabili, la possibilità che effettivamente il disturbo in questione possa essere provocato dal farmaco e spesso se ne convince e lo riporta come tale. L'allerta verso possibili effetti collaterali delle statine, in primis la mialgia, che i medici doverosamente danno ai loro pazienti, possono contribuire ad esagerarne l'incidenza, tanto più che la mialgia è un sintomo piuttosto frequente, dovuto a molteplici cause e come tutti i sintomi soggettivi non è obiettivabile o lo è difficilmente.
Nella loro meta-analisi, la Finegold e coll. (14) partono da un assunto condivisibile e cioè che il rischio di un effetto collaterale attribuibile alle statine può essere calcolato dalla differenza tra l'incidenza dell'effetto collaterale nel gruppo in trattamento e quello nel gruppo di controllo. Per questo hanno preso in esame 14 studi randomizzati e controllati di prevenzione primaria per un totale di 46.262 soggetti e 15 di prevenzione secondaria per un totale di 37.618 pazienti. Negli studi in cui erano stati registrati problemi a carico dell'apparato muscolare, gli autori hanno rilevato il 7,1% di soggetti in cui è stata riportata mialgia senza aumento del CPK nei gruppi statine contro il 6,8% nei gruppi di controllo, lo 0,07% con miosite con aumento del CPK nei gruppi statine contro lo 0,06% nei gruppi di controllo, e lo 0,2% con aumento del CPK senza sintomi muscolari sia nei gruppi statine sia nei gruppi di controllo. I molti effetti tossici sul sistema muscolare che comunemente vengono attribuiti alle statine non sembrano dunque avere una maggiore incidenza in chi assume e in chi non assume statine. Discorso diverso per la tossicità epatica, anch'essa presa in considerazione in questa meta-analisi e intesa come elevazione asintomatica della transaminasi, che è risultata più comune nei trattati che nei controlli. Mentre la tossicità epatica è risultata più frequente in coloro che assumevano dosi maggiori di statine, l'incidenza di sintomi muscolari non è risultata maggiore in caso di assunzione di alte dosi di statine. In base alla meta-analisi della Finegold e coll. (14), si dovrebbe concludere che le statine non abbiano un effetto tossico sulla muscolatura o, se l'hanno, sarebbe minimo. Questo contrasta con l'esperienza clinica e con dati di ordine epidemiologico e anatomo patologico che confermano l'effetto potenzialmente tossico delle statine sulla muscolatura e che sembra favorito da una serie di fattori diversi che includono età, stato nutrizionale, co-morbidità, altri farmaci e polimorfismi genetici (15). Del resto, la meta-analisi della Finegold e coll. (14), per quanto formalmente ineccepibile, soffre di un problema di base che è quello, già discusso sopra, di prendere i considerazione solo studi controllati con tutti i loro vantaggi, ma anche con tutti i loro limiti che riguardano soprattutto l'esclusione dall'arruolamento e perciò dall'analisi, di tipologie di pazienti con caratteristiche più simili a quelle che il medico trova nella sua pratica clinica quotidiana. E' probabile che gli studi clinici controllati sottostimino l'incidenza della tossicità muscolare da statine, ma è altrettanto probabile che molti degli studi osservazionali la sovrastimino generando così una falsa convinzione che l'assunzione di statine comporti un elevato rischio di tossicità e che tutti i problemi muscolari nei pazienti trattati siano dovuti ad esse. Nello studio della Finegold e coll. (14), come anche in studi osservazionali (10) c'è un dato che merita di essere considerato e cioè l'alta incidenza di sintomi muscolari nei pazienti di controllo che indica quanto il problema sia frequente nella popolazione generale e non sia sempre collegabile con l'assunzione di farmaci potenzialmente miotossici. Attribuire sbrigativamente una mialgia ad un effetto tossico da statine può portare alla sospensione immotivata della terapia con conseguenze negative sulla protezione cardiovascolare. Purtroppo non ci sono elementi sicuri per una definizione di tossicità muscolare da statine, ma se i sintomi muscolari persistono per più di 2 settimane dopo l'inizio della terapia, sono caratterizzati da astenia marcata, bruciore simmetrico o dolore nei grossi muscoli in particolare degli arti inferiori, compaiono o peggiorano durante l'attività fisica e non erano presenti prima dell'inizio della terapia, la probabilità di un rapporto causale con l'assunzione di statine è alta e questo potrebbe essere un punto di inizio, ma non sufficiente per stabilirne con certezza la dipendenza.
In uno studio recente condotto su oltre 107.000 pazienti, è stato osservato che il 17% di essi aveva avuto durante il trattamento con statine un evento avverso attribuito al farmaco che era stato sospeso almeno temporaneamente. Nel 60% dei casi la terapia con statine è stata ripresa ed il 92% dei pazienti che aveva ripreso la terapia con quella o altre statine l'hanno tollerata nel lungo termine. La maggior parte dei pazienti che avevano sospeso la terapia non aveva avuto un aumento del CPK, molti di quelli in cui il CPK era aumentato hanno ripreso una statina senza altri eventi. Lo studio suggerisce che molti disturbi attribuiti alle statine probabilmente non lo sono, alcuni lo sono, ma sono modesti tanto da essere tollerati e spesso non riproducibili con statine diverse. Lo studio suggerisce anche che la sospensione della terapia con una statina non è obbligatoria se compaiono disturbi muscolari e che comunque se si decidesse per prudenza di sospenderla può essere sempre fatto un tentativo di riprenderla, magari con un'altra statina.

Bibliografia

1. Thompson PD, Parker B. Statins, exercise, and exercise training. J Am Coll Cardiol. 2013;62:715-716.
2. Hoffman KB et al. A Survey of the FDA's AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLOS ONE 2012;7:e42866.
3. Keith B. Hoffman1Gaist D, et al. Lipid-lowering drugs and the risk of myopathy: a population-based follow-up study. Epidemiology 2001;12:565-569.
4. Thompson PD et al. Statin-associated myopathy. JAMA 2003;289:1681-1690.
5. Smeeth L et al. Effect of statins on a wide range of health outcomes: a cohort study validated by comparison with randomized trials. Br J Clin Pharmacol 2009;67:99-109.
6. GarcÃa-RodrÃguez LA. The safety of rosuvastatin in comparison with other statins in over 100 000 statin users in UK primary care. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:943-52.
7. Bruckert E et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients - the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:403-414c.
8. Nichols GA, Koro CE. Does statin therapy initiation increase the risk for myopathy? An observational study of 32,225 diabetic and nondiabetic patients. Clin Ther 2007;29:1761-1770.
9. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340: c2197.
10. Buettner C, et al. Prevalence of musculoskeletalpain and statin use. J Gen Intern Med 2008; 23:1182-1186.
11. Kashani A et al. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006;114:2788-2797.
12. Silva MA et al. Statin related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther 2006; 28:26-35
13. Taylor F et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;1:CD004816.
14. Finegold e coll. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins aregenuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prev Cardiol 2014;21:464-474.
15. Needham M, Mastaglia FL. Statin myotoxicity: A review of genetic susceptibility factors Neuromuscular Disorders 2014;24:4-15.
16. Zhang H et al. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann Intern Med. 2013;158:526-34.