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Evolocumab riduce la lipoproteina (a). Ma come?

Sergio D'Addato - Dipartimento di Medicina Interna, dell'Invecchiamento e Malattie Nefrologiche, Università di Bologna - Ospedale S. Orsola Malpighi, Bologna

 

Gli autori hanno preso in esame 4 studi in fase 2 per un totale di 1359 soggetti, al fine di valutare l'efficacia di Evolocumab, un anticorpo monoclonale contro PCSK9, la proteina che degrada i recettori per le LDL. Tutti gli studi avevano una durata di 12 settimane e valutavano vari dosaggi a varie frequenze di somministrazione di Evolocumab: 70, 105, 140 mg ogni 2 settimane, o 280, 350, 420 mg ogni 4 settimane, in confronto a placebo. In 2 studi era somministrato anche Ezetimibe sia da solo che in associazione con Evolocumab o placebo. L'analisi di Raal e coll. si focalizza sulla riduzione della Lp(a), in relazione alla dose del farmaco usata ed al livello di Lp(a) > o < di 125 nmol/L (circa 50 mg/dl). La riduzione di Lp(a) era già stata osservata in molti studi preliminari con anticorpi anti PCSK9, ma ancora manca di una spiegazione convincente.
Nell'insieme degli studi analizzati dagli autori, il livello mediano di Lp(a) era di 40 nmol/L e si è ridotto del 13,8%, 25,2% e 29,5% dopo somministrazione rispettivamente di 70, 105 e 140 mg di evolocumab ogni 15 giorni e del 18.7%, 21.3% e 24.5% dopo somministrazione di 280, 350 e 420 mg del farmaco ogni 4 settimane. Come atteso, la riduzione dose dipendente di Lp(a) si accompagnava ad una riduzione altrettanto dose dipendente di colesterolo LDL (del 40.3% - 59.4% per i dosaggi ogni 2 settimane e del 40.7% - 50.9% per i dosaggi ogni 4 settimane) e di apoproteina B (del 30.7% - 49.0% per le somministrazioni bisettimanali e del 31.6% - 40.8%. per quelle ogni 4 settimane). La riduzione di Lp(a) è risultata significativamente correlata con quella di apo B e di colesterolo LDL. I soggetti con Lp(a) <125 nmol/L hanno avuto una maggiore riduzione percentuale di Lp(a) rispetto a quelli con Lp(a) >125 nmol/L (per 140 mg ogni 2 settimane: -33% vs -20%; per 420 ogni 4 settimane: -29% vs -16 %). I livelli basali di Lp(a) apparivano essere anche correlati sia con la percentuale che con il valore assoluto di riduzione dei livelli di colesterolo LDL e apo B. Nei pazienti con Lp(a) >125 nmol/L, il colesterolo LDL e l'apo B diminuivano infatti del 6-8% meno che negli altri. La riduzione di Lp(a) non mostrava differenze per genere, età o livelli di colesterolo LDL.
I dati riportati da Raal e Coll., pur essendo importanti sotto il profilo clinico, non aiutano a dare una spiegazione razionale al perché l'inibizione di PCSK9 con anticorpi monoclonali debba associarsi ad una riduzione della concentrazione di Lp(a). Il livello plasmatico di Lp(a) è estremamente variabile da individuo a individuo, anche di 1000 volte, ma lo è poco nello stesso soggetto, essendo fortemente condizionato dall'assetto genetico. Circa il 40-70% della variabilità interindividuale dei livelli plasmatici della lipoproteina è giustificato dalle isoforme della parte proteica (apo(a)), che si differenziano tra loro per la dimensione della molecola. Più la molecola di apo(a) è piccola, più la concentrazione plasmatica di Lp(a) è elevata. Un terzo o poco più della variabilità della Lp(a) deve essere spiegato da altri fattori che interferiscono in fasi diverse del metabolismo della lipoproteina.
Ma il metabolismo della Lp(a) è ancora in gran parte un mistero. La Lp(a) è sostanzialmente una LDL con in più un'apoproteina specifica, l'apo(a), che viene prodotta dal fegato. Non è chiaro se l'assemblaggio di LDL o di un suo precursore con apo(a) avvenga nell'epatocita, sulla superficie di esso o negli spazi extracellulari (1). La domanda è se è possibile o no che gli anticorpi anti PCSK9 interferiscano con la sintesi della lipoproteina. Siamo nel campo delle pure ipotesi e non è disponibile alcun dato che suggerisca un intervento degli anticorpi sulla produzione dell'apo(a) o sull'assemblaggio dell'apo(a) con le altre componenti della lipoproteina matura. La componente principale è una LDL e l'aumentata espressione dei recettori per le LDL per effetto dell'Evolocumab potrebbe ridurre la concentrazione di LDL disponibili per l'interazione con apo (a) per formare la Lp(a). Ci sono però anche dati che indicano che PCSK9 interferisce con la sintesi di apo B che è il costituente proteico fondamentale della LDL e perciò l'altro costituente proteico della Lp(a). Ma sono dati che provengono da studi sperimentali sull'animale e non si hanno notizie che tale evento si verifichi anche nell'uomo (2,3). D'altra parte, che i destini di apo B e di LDL siano fortemente connessi con quelli di Lp(a) è spiegabile dal fatto che la Lp(a) è in pratica una LDL con intorno l'apo(a) per cui se apo B e LDL sono basse, anche la concentrazione di Lp(a) potrebbe essere bassa. Lp(a) bassa, in parallelo con apo B bassa è ben documentata nei pazienti con abetaliproteinemia ed in quelli che hanno una mutazione nel gene della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTP), proteina richiesta per l'assemblaggio dei lipidi con apo B negli epatociti e negli enterociti. Farmaci che inibiscono l'MTP come la lomitapide (4) o oligonucleotidi antisenso che diminuiscono la produzione di apo B, come il mipomersen (5), oltre a diminuire le LDL, riducono anche la Lp(a). Se PCSK9 interferisse con la sintesi di apo B, nulla vieterebbe di pensare che Evolocumab comporti una diminuzione di apo B e cioè del substrato essenziale insieme all'apo (a) per la sintesi di Lp(a). Ma è solo un'ipotesi.
L'altra ipotesi è che Evolocumab interferisca con il catabolismo di Lp(a). Neanche le modalità del catabolismo della Lp(a) sono chiare. La Lp(a) potrebbe essere captata dai macrofagi nell'intima durante le fasi di formazione della placca aterosclerotica cui la lipoproteina partecipa attivamente, o potrebbe essere rimossa da parte di alcuni recettori della superfamiglia del recettore LDL, o da parte della megalina, un recettore altamente espresso a livello renale (1). Evolocumab aumenta l'efficienza del sistema recettoriale per le LDL e se Lp(a) venisse rimossa dal circolo attraverso questa via, la sua riduzione, in parallelo con quella delle LDL, sarebbe facilmente spiegata. Ma che Lp(a) venga effettivamente rimossa dal sistema recettoriale non è certo. Però soggetti con deficit del recettore per LDL, sia in omozigosi che in eterozigosi, hanno livelli di Lp(a) elevati, ma potrebbe essere che l'elevato livello di LDL favorisca l'interazione con apo(a). C'è anche un'altra considerazione da fare circa il catabolismo di Lp(a). Approssimativamente il 10-15% della Lp(a) è convertito in LDL per distacco, durante la sua permanenza in circolo, dell'apo(a) per opera di proteasi circolanti ed i suoi frammenti vengono eliminati per via renale. La LDL, nata dal distacco di apo (a), può essere eliminata più rapidamente con un inibitore del PCSK9 e se i livelli di LDL sono molto bassi, una parte maggiore di Lp(a) potrebbe essere convertita in LDL e questo può determinare una riduzione della concentrazione di Lp(a) (4). Ma anche questa è solo un'ipotesi.
In conclusione Evolocumab riduce Lp(a) in maniera significativa e dose dipendente. La riduzione è reversibile alla sospensione del farmaco e si mantiene per tutto il periodo di terapia. La riduzione è indipendente da età, sesso e livello basale di LDL, è maggiore nei soggetti con Lp(a) >125 nmol/L ed in quelli in terapia con statine (6,7) e con ezetimibe (8). L'effetto di Evolocumab, al pari di quello di altri anticorpi monoclonali anti PCSK9, sulla concentrazione di Lp(a), oltre che su quella di LDL, ha un potenziale beneficio nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Sarà interessante capire quanto la riduzione di Lp(a) influisca sugli eventi cardiovascolari indipendentemente dalla riduzione di LDL. Il meccanismo d'azione con cui Evolocumab riduce Lp(a) è però ancora tutto da chiarire.

 

 

Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials
Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, Koren MJ, Langslet G, Bays H, Blom D, Eriksson M, Dent R, Wasserman SM, Huang F, Xue A, Albizem M, Scott R, Stein EA
J Am Coll Cardiol 2014;63:1278-88

 

Bibliografia


1. Noto D. La lipoproteina (a): dalla biologia alla clinica. Giorn Ital Arterioscl 2014;5:67-79
2. Tavori H et al. Serum PCSK9 and Cell Surface Low-Density Lipoprotein Receptor: Evidence for a Reciprocal Regulation. Circulation 2013;127:2403-13
3. Sun H et al. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Interacts With Apolipoprotein B and Prevents Its Intracellular Degradation, Irrespective of the Low-Density Lipoprotein Receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:1585-1595
4. Norata GD et al. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. Eur Heart J 2013;34:1783-1789
5. Thomas GS et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, reduces atherogenic lipoproteins in patients with severe hypercholesterolemia at high cardiovascular risk: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:2178:2084
6. Mc Kenney et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012;59:2344-53
7. Roth et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012;367:1891-900
8. Sullivan et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA 2012;308:2497

 

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