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ETC-1200. Un nuovo ipocolesterolemizzante con un complesso meccanismo di azione

E' una piccola molecola che è in grado di interagire con due enzimi chiave nel metabolismo dei grassi: l'ATP-citrato liasi che converte il citrato in acetil-CoA e la proteino-chinasi AMP-dipendente. ETC-1200 inibisce la liasi e con questo riduce la disponibilità di acetil-CoA che è il composto base per la sintesi degli acidi grassi e del colesterolo e attiva la proteino-chinasi da cui, sulla base di studi sperimentali, ci si attende una riduzione della sintesi di lipidi, un miglioramento del metabolismo dei carboidrati ed una riduzione dell'infiammazione, della pressione arteriosa e dell'accumulo di grasso. In 60 pazienti ipercolesterolemici con diabete di tipo 2, ETC-1200 alla dose di 120 mg ha ridotto dopo un mese il colesterolo LDL del 43%. Si è osservata anche una significativa riduzione della hsPCR ed una tendenza, peraltro non significativa, al miglioramento dei parametri glicemici ed una diminuzione di 1.4 Kg del peso corporeo. Nessuna variazione significativa invece della pressione arteriosa. Anche sotto il profilo della sicurezza, il preparato ha dato risposte soddisfacenti, con un'incidenza di eventi avversi non diversa da quella rilevata nel gruppo placebo.

Efficacy and safety of ETC-1002, a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus

Gutierrez MJ, Rosenberg NL, Macdougall DE, Hanselman JC, Margulies JR, Strange P, Milad MA, McBride SJ, Newton RS

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:676-683

OBJECTIVE: 8-Hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid (ETC-1002) is a small molecule with a unique mechanism of action shown in nonclinical studies to modulate pathways of cholesterol, fatty acid, and carbohydrate metabolism. In previous phase 2 clinical trials, once daily oral treatment with ETC-1002 significantly reduced low-density lipoprotein-cholesterol in patients with hypercholesterolemia. In this trial, the lipid-lowering efficacy of ETC-1002 was evaluated in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia. Additional cardiometabolic biomarkers, including glycemic measures, were also assessed.
APPROACH AND RESULTS: A single-center, double-blind, placebo-controlled trial evaluated 60 patients with type 2 diabetes mellitus and elevated low-density lipoprotein-cholesterol. Patients discontinued all diabetes mellitus and lipid-regulating drugs and were randomized to receive ETC-1002 80 mg QD for 2 weeks followed by 120 mg QD for 2 weeks or placebo for 4 weeks. ETC-1002 lowered low-density lipoprotein-cholesterol levels by 43±2.6% (least squares mean±SE), compared with a reduction of 4±2.5% by placebo at day 29 (P<0.0001; primary end point). Non-high-density lipoprotein-cholesterol and total cholesterol were also significantly lowered by ETC-1002 compared with placebo (P<0.0001). High-sensitivity C-reactive protein was reduced by 41% (median) compared with a placebo reduction of 11% (P=0.0011). No clinically meaningful safety findings were observed.
CONCLUSIONS: ETC-1002 lowered low-density lipoprotein-cholesterol and other lipids and demonstrated improvement in high-sensitivity C-reactive protein in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia without worsening glycemic control. ETC-1002 was well tolerated in this population.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:676-683