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Trasportatori del colesterolo, infarto e calcolosi biliare

 

Due malattie ad alta incidenza, infarto del miocardio e calcolosi biliare hanno come comune denominatore il colesterolo. Alta concentrazione di colesterolo nel plasma predispone all'infarto, alta concentrazione di colesterolo nella bile predispone alla calcolosi. Due trasportatori intracellulari del colesterolo che appartengono alla superfamiglia dei trasportatori ABC svolgono un ruolo rilevante nel regolare la concentrazione plasmatica e biliare del colesterolo. Si tratta di ABCG5 ed ABCG8, la cui funzione fisiologica è quella di promuovere l'efflusso di steroli nelle cellule dell'intestino e del fegato. Nell'intestino è un sistema di difesa contro un eccessivo assorbimento di colesterolo e di steroli vegetali, nel fegato previene l'eccessivo accumulo di colesterolo aumentandone l'escrezione biliare. Varianti genetiche di ABCG5/8 con guadagno di funzione comportano una diminuzione del colesterolo LDL e proteggono dall'infarto, ma nel contempo aumentano il rischio di calcolosi biliare. Farmaci come le statine diminuiscono l'attività di ABCG5/8, mentre l'ezetimibe e i fibrati l'aumentano. Tutti riducono il colesterolo LDL, ma ezetimibe e fibrati aumentano il rischio di calcoli biliari, le statine no.

 

The ABCG5/8 cholesterol transporter and myocardial infarction versus gallstone disease

Stender S, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A

J Am Coll Cardiol. 2014;63:2121-8

 

OBJECTIVES: The study sought to test the hypothesis that genetic variation in ABCG5/8, the transporter responsible for intestinal and hepatobiliary cholesterol efflux, may simultaneously influence plasma and biliary cholesterol levels, and hence risk of myocardial infarction (MI) and gallstone disease in opposite directions.
BACKGROUND: High plasma levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol are a causal risk factor for MI, whereas high levels of biliary cholesterol promote gallstone formation.
METHODS: A total of 60,239 subjects from Copenhagen were included, including 5,647 with MI and 3,174 with symptomatic gallstone disease. Subjects were genotyped for 6 common, nonsynonymous and functional variants in ABCG5/8, and a combined weighted genotype score was calculated.
RESULTS: Combined, weighted genotype scores were associated with stepwise decreases in LDL cholesterol of up to 5.9% (0.20 mmol/l) for individuals with a score =8.0 (prevalence = 11%) versus <2.0 (prevalence = 9%; p for trend across 5 groups = 2 × 10E-35). The cumulative incidences of MI and gallstone disease as a function of age and increasing genotype score were decreased and increased (log-rank ps for trend: 6 × 10E-4 and 9 × 10E-45), respectively. The multifactorially adjusted odds ratios were 0.83 (95% confidence interval: 0.73 to 0.94) for MI and 2.85 (95% confidence interval: 2.39 to 3.39) for symptomatic gallstone disease for individuals with a genotype score =8.0 versus <2.0.
CONCLUSIONS: Genetic variation in ABCG5/8, which associates with decreased levels of plasma LDL cholesterol protects against MI, but increases the risk of symptomatic gallstone disease. These results suggest that MI and gallstones, 2 seemingly unrelated diseases, are intrinsically linked via the function of the ABCG5/8 cholesterol transporter.

 

J Am Coll Cardiol. 2014;63:2121-8

 

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