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Difetto di Lipasi Acida Lisosomiale: una causa misconosciuta di dislipidemia e di alterazioni epatiche

Adriana Branchi, Centro per lo Studio e la Prevenzione dell'Aterosclerosi, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Milano, Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

 

Perché occuparci di deficit di Lipasi Acida Lisosomiale (LAL-D)? Questa patologia appartiene al gruppo delle malattie rare, ma si ritiene che la sua frequenza sia sottostimata perché spesso non diagnosticata in quanto, almeno nella forma adulta, la sua manifestazione clinica può essere confusa con altre patologie molto più comuni come l'ipercolesterolemia o patologie a carico del fegato, dalla steatosi alla cirrosi epatica.
Al momento attuale una corretta diagnosi è importante perché abbiamo la possibilità di un trattamento farmacologico sostitutivo che è risultato efficace nella normalizzazione della funzionalità epatica e nel miglioramento del quadro lipidico.

 

Ma che cosa è il deficit di lipasi acida lisosomiale?
Si tratta di una patologia congenita, trasmessa in modo autosomico recessivo, causata da una mutazione del gene LIPA, che regola l'attività della lipasi acida lisosomiale (LAL). Si può presentare in due forme: la più grave, malattia di Wolman (WD), porta a morte il piccolo paziente entro il primo anno di vita, mentre la forma meno severa, malattia da Accumulo di Esteri di Colesterolo (CESD) può manifestarsi nell'età adulta, con gravità differente in relazione alla residua attività enzimatica. Ed è soprattutto in questa popolazione che la malattia potrebbe non essere diagnosticata in quanto il paziente è più comunemente inquadrato come paziente affetto da una dislipidemia oppure da una malattia epatica.

 

La Lipasi Acida Lisosomiale è un enzima coinvolto nel metabolismo lipidico intracellulare, principalmente, anche se non solo, negli epatociti. Interviene nel metabolismo degli esteri di colesterolo e dei trigliceridi: nei lisosomi idrolizza il colesterolo esterificato in colesterolo libero e acidi grassi ed i trigliceridi in acidi grassi e glicerolo. La disponibilità di colesterolo libero e di acidi grassi nel citoplasma cellulare regola l'omeostasi lipidica con un meccanismo complesso. Infatti, tramite meccanismi di feed-back la cellula invia segnali di carenza o di eccesso di substrato garantendo un adeguato contenuto intracellulare di colesterolo e di trigliceridi. In carenza di lipasi acida lisosomiale si verifica un accumulo nei lisosomi di colesterolo esterificato e di trigliceridi e, quale diretta conseguenza, una ridotta disponibilità cellulare di colesterolo libero, cui conseguono un incremento della sintesi di colesterolo per attivazione della HMG-CoA reduttasi ed una maggiore endocitosi del colesterolo LDL per stimolo dei recettori specifici che causa un ulteriore infarcimento della cellula. L'aumentata disponibilità di colesterolo libero per incremento della sua sintesi tende però a ridurre l'attività recettoriale LDL che insieme all'aumento di produzione di Apo B e VLDL, altri due fenomeni legati alla deficienza enzimatica, rendono conto dell'aumento dei valori plasmatici di colesterolo.

 

Un'altra alterazione metabolica, dimostrata per ora solo in vitro nelle cellule con difetto di LAL, è rappresentata da una ridotta capacità di queste cellule a sintetizzare la proteina ABCA1, proteina che svolge un ruolo chiave nel facilitare il passaggio di colesterolo dalla membrana plasmatica ad un accettore extracellulare rappresentato dalla apolipoproteina A1, con la formazione di HDL nascenti. La carenza di disponibilità di ABCA1 porterebbe ad una ridotta produzione di HDL.

 

Dal punto di vista clinico la dislipidemia è molto comune in questi pazienti con aumento dei livelli di colesterolo LDL e/o di trigliceridi e riduzione del colesterolo HDL per cui è necessario porre in diagnosi differenziale le forme genetiche come l'ipercolesterolemia familiare, la iperlipoproteinemia combinata e l'ipercolesterolemia poligenica. Inoltre i pazienti possono presentarsi con alterazioni degli indici di funzionalità epatica, steatosi di tipo microvescicolare, epato-splenomegalia fino alla cirrosi epatica.

 

Il difetto di LAL dovrebbe quindi essere sospettato in pazienti non obesi (IMC ≤30), con ipercolesterolemia (LDL ≥160 mg/dl) senza una chiara storia familiare, specialmente se è accompagnata da basse HDL, eventuale presenza di una ipertrigliceridemia e sul versante epatico, elevati livelli di transaminasi, epatomegalia con steatosi epatica non alcolica (NAFLD/NASH) o nei casi più avanzati con cirrosi. Essendo una forma eterogenea il paziente può però presentare solo alcune di queste caratteristiche. Nel sospetto di LAL-D è possibile eseguire un semplice test su sangue che misura l'attività dell'enzima per fare diagnosi.

 

In questi pazienti la terapia con statine determina un miglioramento del quadro lipidico senza però avere una azione incisiva sulla malattia, perché questi farmaci non sembrano essere in grado di bloccare la progressione della malattia epatica verso una sua evoluzione in cirrosi. Non chiara invece è l'azione dell'ezetimibe di cui esistono dati molto limitati in pazienti affetti dal LAL-D.

 

Risultati invece più che promettenti sono stati ottenuti dalla somministrazione di Sebelipasi alfa, un enzima umano ricombinante. Nel loro studio, Burton e coll. hanno arruolato 66 pazienti affetti da LAL-D di età compresa tra i 4 e i 69 anni, con alterazioni delle transaminasi e del quadro lipidico, di cui il 39% già in terapia con statine. A 36 pazienti è stato somministrato Sebelipasi alfa endovena alla dose 1 mg per kg. di peso corporeo ogni 2 settimane, ai restanti pazienti è stato somministrato placebo. Dopo 20 settimane di terapia si è osservata una normalizzazione degli indici di funzionalità epatica nel 31% dei pazienti ed anche una significativo miglioramento (p< 0.001) dei livelli lipidici e del contenuto epatico di grassi, valutato con risonanza magnetica nucleare. Una correlazione positiva tra la riduzione del colesterolo LDL e la riduzione del transaminasi è emersa nei pazienti in terapia con Sebelipasi. Il farmaco è risultato nel complesso ben tollerato e durante l'open-label period, dopo il termine dello studio in doppio cieco, si è osservata una ulteriore riduzione del colesterolo LDL. Anche nel gruppo placebo i valori di transaminasi e di colesterolo LDL, che erano elevati durante la fase in doppio cieco, si sono ridotti significativamente dopo il passaggio alla terapia con Sebelipase alfa. Lo studio di Burton e coll conferma pertanto quanto già pubblicato in studi precedenti da Balwani et al e da Valayannopoulos et al sull'efficacia e tollerabilità della Sebelipasi alfa in pazienti con deficit congenito di lipasi acida lisosomiale.

 

In conclusione: il deficit di Lipasi Acida Lisosomiale è una malattia genetica che allo stato attuale si ritiene sia sottostimata a causa della sua presentazione clinica che può essere confusa, soprattutto nella forma adulta, con altre patologie a carico del fegato e del metabolismo lipidico. Attualmente, con la possibilità di nuove terapie che possono modificare l'evoluzione della malattia e quindi la prognosi di questi pazienti che, se non trattati, possono essere a rischio di malattie cardiovascolari e di cirrosi epatica, una diagnosi precoce è importante, facilitata anche dal fatto che esiste la possibilità di valutare l'attività dell'enzima nel sangue con una semplice metodica

 

 

A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency
Burton BK, Balwani M, Feillet F, Baric I, Burrow TA, Camarena Grande C, Coker M, Consuelo-Sánchez A, Deegan P, Di Rocco M, Enns GM, Erbe R, Ezgu F, Ficicioglu C, Furuya KN, Kane J, Laukaitis C, Mengel E, Neilan EG, Nightingale S, Peters H, Scarpa M, Schwab KO, Smolka V, Valayannopoulos V, Wood M, Goodman Z, Yang Y, Eckert S, Rojas-Caro S, Quinn AG
N Engl J Med. 2015;373:1010-203

 

 

 

Bibliografia:

1. Balwani M, Breen C, Enns GM et al. Clinical effect and safety profile of recombinant human lysosomal acid lipase in patients with cholesteryl ester storage disease. Hepatology. 2013;58:950-957
2. Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG et al. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an undiagnosed disease. Journal of Hepatology 2013;58:1230-1243
3. Guardamagna O, Cagliero P, Bonari R. Il difetto di Lipasi Acida Lisosomiale. Giornale Italiano dell'Arteriosclerosi 2014;5:39-30
4. Hamilton J, Jones I, Srivastava R A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta 2012;413:1207-1210
5. Muntoni Sa, Wiebusch H, Jansen-Rust M. et al. Heterozygosity for lysosomal acid lipase E8SJM mutation and serum lipid concentrations. Nutr Met Cardiovasc Dis 23:732-736, 2013.
6. Reiner Z Guardamagna O, Nair D. et al. Lysosomal acid lipasi deficiency- An under- recognized cause of dyslipidemia and liver dysfunction. Atherosclerosis 2014;235:21-30
7. Valayannopoulos V, Malinova V, Honzík T et al. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serum transaminases, liver volume and improves serum lipids in patients with lysosomal acid lipase deficiency. J Hepatol. 2014;61:1135-1142


 

 

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