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IMPROVE-IT rivaluta pienamente l'ezetimibe e fornisce informazioni strategiche fondamentali sul trattamento ipolipemizzante a lungo termine dei pazienti dopo sindrome coronarica acuta

Emanuele Cappiello - Coordinatore Provinciale SISA - Sezione Regionale Lombarda

L'introduzione nella terapia ipolipemizzante dell'ezetimibe, potente inibitore selettivo dell'assorbimento intestinale del colesterolo, ha aperto nuove prospettive terapeutiche nel trattamento dell'ipercolesterolemia (1). Se infatti il suo impiego in monoterapia è in grado di ridurre i livelli plasmatici di C-LDL in misura moderata (del 18% circa dopo 2 settimane) (2), la combinazione di ezetimibe con una statina, sfruttando i meccanismi complementari di inibizione dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo, permette una riduzione dei livelli plasmatici di C-LDL fino al 56% (3).
Tale associazione sembrava rappresentare pertanto un'opzione terapeutica potenzialmente importante, prospettabile, in particolare, quando la monoterapia con statina a dose piena non riducesse i livelli plasmatici di C-LDL ai valori 'target' a causa di elevati livelli basali di C-LDL, quando l'obiettivo terapeutico fosse costituito da livelli molto 'bassi' di C-LDL o, infine, quando non fosse possibile incrementare progressivamente la dose di statina in seguito a comparsa di effetti collaterali (4). Tuttavia la grande aspettativa suscitata inizialmente dall'associazione statina-ezetimibe sembrò non superare il vaglio di studi di 'imaging' vascolare di aterosclerosi subclinica [effetto dell'ezetimibe sullo spessore medio-intimale carotideo neutro nello studio ENHANCE (5) e apparentemente paradosso all'analisi post-hoc dello studio ARBITER 6-HALTS (6)]. Inoltre studi clinici randomizzati, sebbene avessero fornito risultati favorevoli al trattamento attivo in termini di riduzione dell'incidenza di eventi aterotrombotici maggiori, avevano previsto la randomizzazione simvastatina-ezetimibe versus semplice placebo e pertanto non hanno permesso di valutare l'effettivo ruolo dell'ezetimibe di per sé, aggiuntivo a quello della sola simvastatina, nell'influenzare i risultati finali [studio SEAS nei pazienti con stenosi valvolare aortica (7) e studio SHARP nei pazienti con patologia renale cronica in vario stadio (8)].
E' pertanto ampiamente giustificata la grande aspettativa nei confronti dei risultati dello studio IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), il più ampio e lungo studio clinico randomizzato mai condotto nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA). Per valutarne adeguatamente i risultati, vengono esposti i punti salienti (9, 10).

Scopo dello studio: verificare se un'ulteriore riduzione dei livelli plasmatici di C-LDL, ottenuta aggiungendo l'ezetimibe alla simvastatina, fosse in grado di ottenere un beneficio in termini di riduzione di eventi cardiovascolari maggiori.

Popolazione arruolata: pazienti con le seguenti caratteristiche: a) almeno 50 anni di età; b) ricoverati entro 10 giorni per SCA; c) trattati con terapia medica standard e stabili dal punto di vista clinico, emodinamico, aritmico e ischemico; d) con C-LDL, misurato entro 24 ore dall'esordio clinico della SCA, non maggiore di 125 mg/dL [livello compatibile col raggiungimento di una diminuzione del C-LDL a <70 mg/dL - target opzionale raccomandato dall'ATP III (11)] o di 100 mg/dL, rispettivamente in assenza o in presenza di terapia ipolipemizzante. Da sottolineare che il valore basale mediano di C-LDL è risultato di 95 mg/dL nell'intera popolazione di pazienti arruolata, 104 mg/dL nel sottogruppo di pazienti non in terapia ipolipemizzante (circa i 2/3 del totale) e 80 mg/dL nel sottogruppo di pazienti già in terapia ipolipemizzante al momento della SCA.

Disegno dello studio: a) assegnazione randomizzata in rapporto 1:1 e in doppio cieco a simvastatina, alla dose iniziale di 40 mg die, associata a ezetimibe alla dose fissa di 10 mg die [gruppo simvastatina-ezetimibe (SE)] o a placebo [gruppo simvastatina-monoterapia (SM)]; b) follow-up mediante controlli dopo 30 giorni e dopo 4 mesi, quindi ogni 4 mesi; c) durata minima del follow-up 2 anni e mezzo; d) il protocollo originale prevedeva l'aumento della dose di simvastatina a 80 mg in caso di riscontro, a due misurazioni consecutive, di C-LDL >79 mg/dL. A seguito delle raccomandazioni restrittive della Food and Drug Administration, la dose di 80 mg non solo fu rimossa dal protocollo iniziale ma fu anche interrotta cautelativamente nei pazienti già in terapia da meno di un anno e ridotta a 40 mg die in quelli che necessitavano di mantenere una concomitante assunzione di amlodipina o ranolazina).

End points: a) end point primario: combinazione di mortalità per cause cardiovascolari, eventi coronarici maggiori (IMA non fatale, angina instabile con necessità di ricovero o procedura di rivascolarizzazione coronarica dopo almeno 30 giorni dalla randomizzazione) e ictus non fatale; b) end point secondari multipli quali: la combinazione di mortalità totale, eventi coronarici maggiori e ictus non fatale, la combinazione di mortalità coronarica, IMA non fatale e rivascolarizzazione coronarica urgente dopo almeno 30 giorni dalla randomizzazione e la combinazione di mortalità cardiovascolare, IMA non fatale, ricovero per angina instabile, tutte le procedure di rivascolarizzazione coronarica dopo almeno 30 giorni dalla randomizzazione e ictus non fatale; c) end points terziari: le singole componenti degli end point secondari.

Risultati:

• Nel periodo ottobre 2005-luglio 2010 sono stati randomizzati 18.444 pazienti in 1.147 ospedali di 39 paesi, dei quali il 40% in Europa ed il 32% negli Stati Uniti.
• La dose di simvastatina è stata raddoppiata a 80 mg die nel 27% dei pazienti del gruppo SM e nel 6% dei pazienti dei pazienti del gruppo SE.
• La durata mediana del follow-up è risultata di 6 anni. Il livello plasmatico medio di C-LDL, pari a 93.8 mg/dL in condizioni basali nell'intera popolazione arruolata, è diminuito a 69,5 mg/dL nel gruppo SM e a 53,7 mg/dL nel gruppo SE. La differenza di 15,8 mg/dL, attribuibile interamente all'ezetimibe, è sostanzialmente in linea con la risposta terapeutica attesa, in termini di riduzione aggiuntiva del C-LDL, rispetto alla sola simvastatina.
• Nel gruppo SE a tale riduzione incrementale del C-LDL attribuibile all'ezetimibe è corrisposta, all'analisi 'intention-to-treat' a 7 anni, una significativa diminuzione di 2 punti percentuali dell'end point primario (32,7% nel gruppo SE e 34,7% nel gruppo SM).
• Nel gruppo SE rispetto al gruppo SM, i tre end points secondari sono risultati ridotti in misura significativa di 1,4-1,7 punti percentuali, mentre l'incidenza dei seguenti end points terziari è risultata ridotta in misura altamente significativa: IMA in totale, IMA non fatale, ictus ischemico, rivascolarizzazione coronarica urgente almeno 30 giorni dopo la randomizzazione.
• L'analisi per sottogruppi ha evidenziato un beneficio peculiare ottenuto dall'associazione S+E,di entità particolarmente consistente, in due sottogruppi: nel sottogruppo di pazienti di età ≥ 75 anni (n=2.798), nel quale la riduzione dell'end point primario è risultata pari a ben 8,7 punti percentuali (38,9% nel gruppo SE e 47,6% nel gruppo SM) e nel sottogruppo dei pazienti diabetici (n=4.933), nel quale la riduzione dell'end point primario è risultata pari a 5,5 punti percentuali (40% nel gruppo SE e 45,5% nel gruppo SM) (13).

Sicurezza:

Lo studio non ha evidenziato alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento nell'incidenza di un incremento maggiore di almeno tre volte il livello plasmatico normale delle transaminasi, nonché di colecistectomia o malattie delle vie biliari, miopatia o rabdomiolisi, neoplasia di nuova insorgenza, ripresa o progressione di malattia neoplastica o morte per neoplasia. L'assenza di un maggior rischio di neoplasia nello studio IMPROVE-IT fu del resto già anticipata, prima della conclusione del trial, dall'analisi indipendente eseguita dalla Clinical Trial Service Unit e dalla Epidemiological Studies Unit dell'Università di Oxford dopo che dallo studio SEAS era emerso un maggior rischio di neoplasie nel gruppo simvastatina-ezetimibe rispetto al gruppo placebo. Tale analisi, allargata allo studio SHARP e ai dati 'ad interim' dello stesso studio IMPROVE-IT, relativa ad un totale di 20617 pazienti, ha escluso un incremento del rischio neoplastico nei pazienti trattati con ezetimibe (14).
L'interruzione in seguito a comparsa di effetti collaterali si è verificata nel 10,1% del gruppo SM e nel 10,6% nel gruppo SE.
Nel corso dello studio, interruzione per qualsiasi motivo si è verificata nel 42% dei pazienti di ciascun gruppo in trattamento, pari ad un tasso di interruzione medio del 7% all'anno, in linea con quanto riscontrato in altri studi relativi a pazienti con SCA.

Considerazioni conclusive:

1. Lo studio IMPROVE-IT, peculiare per dimensione della popolazione arruolata, durata e ineccepibile metodologia di impostazione e di esecuzione, fornisce una piena rivalutazione del ruolo dell'ezetimibe nell'ambito della terapia ipolipemizzante.
2. Lo studio conferma la gravità prognostica della SCA in termini di morbilità e di mortalità: anche nel gruppo assegnato al trattamento dimostratosi più efficace (SE). A 7 anni, nel gruppo SM l'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori è risultata del 32,7% (34,7% nel gruppo SM) e la mortalità totale del 15,4% (15,3% nel gruppo SM).
3. Lo studio dimostra in modo inequivocabile un significativo beneficio clinico aggiuntivo se per effetto della terapia ipolipemizzante i livelli plasmatici di C-LDL vengono ridotti a 54 mg/dL, ben al di sotto del valore di 70 mg/dL, raggiunto nel gruppo di pazienti trattati con sola simvastatina e finora considerato quale 'target' della terapia nei pazienti con SCA.
4. Tale considerazione risulta perfettamente in linea con i risultati dei due grandi trial relativi a pazienti dopo SCA: lo studio PROVE IT-TIMI 22 (15) ed il Phase Z of the A to Z Trial (16) che hanno dimostrato nel gruppo di pazienti assegnato a trattamento intensivo (con riduzione del C-LDL a 63 mg/dL e a 62 mg/dL rispettivamente), una significativa e consistente riduzione dell'end point cardiovascolare combinato nel primo trial, ed una riduzione al limite della significatività della mortalità cardiovascolare con un trend favorevole ad un riduzione delle altre componenti dell'end point primario nel secondo trial.
5. Il risultato principale dello studio IMPROVE-IT conferma anche quanto emerso dalla sub-analisi dello studio PROVE IT-TIMI 22 relativa al sottogruppo di pazienti trattati in modo intensivo che aveva dimostrato che la progressiva riduzione del C-LDL (>60-80, >40-60,≤40 mg/dL) era associata ad una progressiva riduzione dell'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (17).
6. Una controprova di tipo osservazionale ma clinicamente significativa dell'importanza di un trattamento ipolipemizzante particolarmente aggressivo nei pazienti dopo SCA è data dalla considerazione che i pazienti già in terapia ipolipemizzante al momento della randomizzazione hanno presentato un livello plasmatico basale medio di C-LDL di 80 mg/dL, non lontano da quello consigliato dalle linee guida americane (11), senza che ciò li abbia 'protetti' da sviluppare una nuova SCA.
7. Per quanto riguarda i dati relativi alla sicurezza, lo studio conferma l'assenza di aumentato rischio neoplastico indotto dall'ezetimibe e, nel complesso una buona tolleranza dell'associazione simvastatina-ezetimibe.
8. L'elevata percentuale di interruzione del trattamento per qualsiasi motivo in ambedue i bracci di trattamento (42%), risultato sostanzialmente atteso, non è ascrivibile a effetti collaterali (che si è mantenuta intorno al 10%) e meriterebbe una valutazione critica anche da parte del medico curante (18).
9. Si può concludere che (19): a) quanto più è basso il livello plasmatico di C-LDL nei pazienti dopo SCA, tanto meglio è; b) allo stato attuale, l'ezetimibe si dimostra quale unico farmaco ipolipemizzante, non incluso nel gruppo delle statine, in grado di assicurare un beneficio clinico aggiuntivo a lungo termine rispetto alla sola statina nei pazienti dopo SCA, quindi a rischio particolarmente elevato.

Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes
Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators.
N Engl J Med. 2015;372:2387-97

Bibliografia:

1. Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol by ezetimibe in humans. Circulation 2002, 106: 1943-8.

2. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al., for the Ezetimibe Study Group. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003; 24: 729-41.

3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al., for the Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesteromia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003; 107: 2409-15.

4. Feldman T, Koren M, Insull W Jr, et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin coadministration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004; 93: 1481-6.

5. Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG et al., for the ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431-43.

6. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Paradoxical progression of atherosclerosis related to low-density lipoprotein reduction and exposure to ezetimibe. Eur Heart J 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs105.
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8. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al., on behalf of the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181-92.

9. Blazing MA, Giugliano RP, Cannon CP, et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18144 patients after acute coronary syndrome: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J 2014;168:205-212.e1.

10.Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al., for the IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97.

11.Grundy SM, Cleeman Jl, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Chlesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.

12.Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 435-45.

13.Supplementary Appendix to: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndrome. DOI: 10.156/NEJMoa1410489.

14.Peto R, Emberson J, Landray M, et al. Analysis of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: 1357-66.

15.Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al., for the PROVE IT-TIMI 22 investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504.
16.de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al., for the A to Z investigators. Early intensive vs delayed Conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: 1307-16.

17.Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al.,for the PROVE IT-TIMI 22 investigators. Can low-density Lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with Intensive statin therapy. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1411-6.

18.Jarcho JA, Keaney, Jr. JF. Proof that lower is better - LDL cholesterol and IMPROVE-IT. New Engl J Med 2015; 372: 2448-50.

19.Cannon CP. IMPROVE-IT trial: a comparison of ezetimibe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes. American Heart Association 2014 Scientific Session. November 17, 2014 - Chicago, IL. Abstract.