SISAUpdate

Grasso ectopico cardiaco, aterosclerosi subclinica e eventi cardiovascolari: quale connessione?

Andrea Baragetti, Giuseppe Danilo Norata - Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano, Centro per lo Studio dell'Aterosclerosi (Ospedale Bassini)

La Sindrome Metabolica (SMet) si presenta come un insieme di differenti fattori di rischio, quali l'ipertensione arteriosa, l'iperglicemia a digiuno, l'insulino-resistenza, la dislipidemia aterogena (intesa come ridotti livelli di colesterolo HDL ed elevata trigliceridemia a digiuno e postprandiale) e l'obesità addominale SMet si associa anche con l'attivazione di meccanismi pro-infiammatori e pro-trombotici, risultando in una forte associazione con l'aumento del rischio cardiovascolare [1, 2].

All'interno dei fattori di rischio per SMet, l'obesità addominale riflette la deposizione di tessuto adiposo bianco a livello sottocutaneo e, in particolar modo, viscerale [3]. Questo ultimo, è oggi considerato a tutti gli effetti un tessuto attivo e non di semplice deposito, in grado di produrre e rilasciare molecole ad attività pro-infiammatoria e pro-aterogena, note come adipochine [4]. Dal punto di vista molecolare l'iniziale deposizione di tessuto adiposo bianco associata a dislipidemia, attiva un circolo vizioso di insulino-resistenza epatica e disfunzione mitocondriale negli organi e tessuti periferici [5] che supporta il continuo accumulo di tessuto a livello viscerale, definito anche ectopico per distinguerlo da quello sottocutaneo [6]. Attraverso tecniche avanzate di imaging è stato possibile comprendere come l'adiposità viscerale, e non la deposizione globale di grasso corporeo [7], sia direttamente associata con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari [8]. La deposizione di grasso viscerale correla positivamente anche con la presenza di complicanze cardio-metaboliche; in particolare, come osservato in circa 1.000 soggetti dello Studio PLIC (Progressione delle Lesioni intimali Carotidee), attraverso l'utilizzo di assorbimetria duale a raggi-X (DEXA), la deposizione di tessuto adiposo viscerale aumenta all'aumentare dei determinanti di SMet e con la diagnosi di diabete mellito di tipo 2 [9]. Questa osservazione suggerisce che la correlazione tra deposizione di grasso "ectopico" e rischio cardiovascolare possa essere lo specchio di un pattern più complesso di complicanze cardio-metaboliche [5].

Ad oggi sia studi sperimentali sia osservazioni cliniche hanno dimostrato un forte legame tra la deposizione di grasso ectopico e l'aterosclerosi [10] e, in particolare, l' accumulo di grasso epatico, e l'accumulo di adiposità cardiaca e perivascolare sembrano essere i maggiori triggers aterogeni. In particolare, il contenuto di trigliceridi epatici (valutato tramite tomografia assiale computerizzata, TAC) è associato causalmente con lo sviluppo di insulino-resistenza e complicanze metaboliche [5] oltre a correlare con marcatori di malattia cardiovascolare preclinica sia nella popolazione generale [11, 12] sia in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare [12-14]. Un recente studio prospettico caso-controllo svolto in Italia, dimostra come pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD), comprovata tramite biopsia, hanno una peggiore prognosi cardiovascolare a dieci anni (espressa come incidenza di eventi cardio- e cerebrovascolari) rispetto a soggetti della popolazione generale confrontabili per età, e diagnosi di ipertensione [15].

Accanto alla deposizione epatica di grasso ectopico, anche depositi di adiposità ectopica cardiaca e vascolare sembrano svolgere un interessante ruolo nel processo aterosclerotico. Questa osservazione emerge sia da approcci sperimentali sia da studi clinici, condotti grazie all'utilizzo di metodiche avanzate di imaging.

In modelli murini è stato dimostrato come il trapianto di tessuto adiposo viscerale a ridosso della parete vasale carotidea accelera la formazione della lesione ateromatosa [16]. Nell'uomo, attraverso risonanza magnetica nucleare (NMR), è possibile misurare i depositi di grasso ectopico in differenti distretti e, quindi, distinguere sia qualitativamente sia quantitativamente l'adiposità intracardiaca, quella perivascolare aortica, pericardica e quella epicardica. Tutti questi depositi differiscono dal punto di vista di localizzazione anatomica e, in particolare il tessuto adiposo epicardico, sembra essere quello più rilevante dal punto di vista fisio-patologico [17]. Il tessuto adiposo epicardico si localizza generalmente sulla parete esterna ventricolare destra, a livello apicale sinistro e sugli spazi interatriali e atrio-ventricolari, a diretto contatto con la muscolatura cardiaca [17] e il plesso coronarico, indicando la possibilità di un "cross-talk" molecolare con la circolazione sistemica, anche attraverso i vasa vasorum [18, 19]. In condizioni fisiologiche, il tessuto adiposo epicardico produce fattori ad attività anti-infiammatoria (come l'adiponectina) e agenti vasodilatanti (ossido nitrico), tuttavia, in presenza di alterazioni metaboliche e insulino-resistenza, esso è fonte di citochine e mediatori pro-infiammatori e associati a rimodellamento vascolare [20]. A sostegno di quanto appena indicato, nell'uomo, l'analisi dei reperti necroptici di pazienti con storia di coronaropatia ischemica hanno evidenziato la presenza di un fenotipo pro-infiammatorio e un'aumentata espressione genica di adipochine e marcatori macrofagici rispetto a biopsie raccolte da pazienti sottoposti a cardiochirurgia per cause non ischemiche [21]. Più recentemente l'interesse si è focalizzato sullo studio della correlazione tra la deposizione di grasso ectopico e la progressione dell'aterosclerosi coronarica [22]. Gli studi effettuati ad oggi hanno coinvolto numeri ristretti di pazienti ad elevato rischio cardiovascolare [23, 24], dove la determinazione del volume di tessuto epicardico è stata effettuata attraverso l'utilizzo di metodiche costose e invasive (come la TAC o l'NMR) [22]. Rimane ancora aperta la discussione sul possibile ruolo del tessuto adiposo epicardico come marcatore di rischio cardiovascolare nella popolazione generale.
Recentemente, uno studio italiano, ha valutato in 868 soggetti tre diversi marcatori di grasso ectopico: 1) l'adiposità addominale (determinata tramite DEXA), 2) la presenza di steatosi epatica e 3) lo spessore di tessuto adiposo epicardico (EFT), tramite ecocardiografia) [25]. Mentre l'adiposità addominale e la steatosi epatica erano maggiormente prevalenti negli uomini, l'EFT (con valori compresi tra i 0.2 e i 0.9 mm) risultava aumentato nelle donne, e in particolar modo in quelle in fase post-menopausale. Inoltre i tre marcatori di grasso ectopico mostravano diversi gradi di correlazione con i singoli marcatori cardio-metabolici; se da una parte, il rapporto vita/fianchi aumentava significativamente soltanto con la deposizione di adiposità addominale, dall'altra parte elevati livelli di trigliceridemia plasmatica a digiuno riflettevano un maggior rischio di steatosi epatica, mentre un più spesso EFT si riscontrava nei soggetti ipertesi. Tutti questi aspetti, considerati insieme, potrebbero suggerire come la deposizione multi-loculare di grasso ectopico sia il riflesso della complessa interazione di più pathways metabolici. A sostegno di questa osservazione, nello stesso lavoro si evidenziava come i tre marcatori di grasso ectopico mostravano bassi livelli di correlazione tra loro.

Queste osservazioni sono state successivamente integrate con i risultati degli esami ecocardiografici e ecografici dei tronchi sovraortici disponibili nella popolazione studiata, al fine di valutare se le correlazioni con i diversi pattern cardio-metabolici si traducessero anche in un aumentato burden del processo aterosclerotico subclinico. A tal proposito gli autori osservavano che i soggetti con lesioni aterosclerotiche carotidee presentavano una maggiore prevalenza di steatosi epatica e un più spesso EFT (ma non adiposità addominale); al contempo, EFT correlava significativamente con diversi parametri ecocardiografici, (e in particolare con l'inversione dell'onda E/A, indice di disfunzione diastolica ventricolare sinistra).

Queste osservazioni portano a chiedersi se esista uno tra gli indicatori di grasso ectopico che si associ meglio con malattia cardiovascolare preclinica e che possa rappresentare un tool superiore nella valutazione del rischio cardiovascolare.

L'analisi delle curve ROC (Receiving Operative Curve) indica che l'informazione di EFT in aggiunta a quella del profilo cardio-metabolico e dei fattori di rischio cardiovascolare, individua con maggiore sensibilità e specificità (rispetto all'informazione sugli altri due marcatori) sia i soggetti con disfunzione cardiaca sia i soggetti con aterosclerosi carotidea subclinica.

Questi dati recenti suggeriscono come la valutazione della deposizione di grasso ectopico rappresenti un parametro importante anche nella popolazione generale. In particolare, lo spessore di tessuto adiposo epicardico si è mostrato il fattore maggiormente associato non soltanto con il quadro cardio-metabolico ma anche con gli indici di malattia cardiovascolare preclinica. EFT rappresenta un nuovo bersaglio farmacologico [26, 27] e la sua la riduzione sta emergendo come end-point di nuovi trials clinici [28].

Obesity and cardiovascular disease: friend or foe?
Kim SH, Després JP, Koh KK
Eur Heart J. 2015. [Epub ahead of print]

Ectopic adiposity is associated with autonomic risk factors and subclinical cardiovascular disease in young adults
Lee JJ, Woodard GA, Gianaros PJ, Barinas-Mitchell E, Tepper PG, Conroy MB
Obesity (Silver Spring). 2015;23:2030-69

Abdominal obesity: a marker of ectopic fat accumulation
Smith U
J Clin Invest. 2015;125:1790-2

BIBLIOGRAFIA

1. Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006; 444: 875-80.
2. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059-62.
3. Despres JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 2006; 444: 881-7.
4. Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell 2014; 156: 20-44.
5. Shulman GI. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease. N Engl J Med 2014; 371: 2237-8.
6. Byrne CD, Targher G. Ectopic fat, insulin resistance, and nonalcoholic fatty liver disease: implications for cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34: 1155-61.
7. Myint PK, Kwok CS, Luben RN, Wareham NJ, Khaw KT. Body fat percentage, body mass index and waist-to-hip ratio as predictors of mortality and cardiovascular disease. Heart 2014; 100: 1613-9.
8. Britton KA, Massaro JM, Murabito JM, Kreger BE, Hoffmann U, Fox CS. Body fat distribution, incident cardiovascular disease, cancer, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 921-5.
9. Rothney MP, Catapano AL, Xia J, et al. Abdominal visceral fat measurement using dual-energy X-ray: association with cardiometabolic risk factors. Obesity (Silver Spring) 2013; 21: 1798-802.
10. Lim S, Meigs JB. Links between ectopic fat and vascular disease in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34: 1820-6.
11. Fracanzani AL, Burdick L, Raselli S, et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Med 2008; 121: 72-8.
12. Fargion S, Porzio M, Fracanzani AL. Nonalcoholic fatty liver disease and vascular disease: state-of-the-art. World J Gastroenterol 2014; 20: 13306-24.
13. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Care 2006; 29: 1325-30.
14. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010; 363: 1341-50.
15. Fracanzani AL, Tiraboschi S, Pisano G, et al. Progression of carotid vascular damage and cardiovascular events in non-alcoholic fatty liver disease patients compared to the general population during 10 years of follow-up. Atherosclerosis 2016; 246: 208-13.
16. Ohman MK, Luo W, Wang H, Guo C, Abdallah W, Russo HM, Eitzman DT. Perivascular visceral adipose tissue induces atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice. Atherosclerosis 2011; 219: 33-9.
17. Iacobellis G. Epicardial and pericardial fat: close, but very different. Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 625; author reply 6-7.
18. Sacks HS, Fain JN. Human epicardial fat: what is new and what is missing? Clin Exp Pharmacol Physiol 2011; 38: 879-87.
19. Iacobellis G. Local and systemic effects of the multifaceted epicardial adipose tissue depot. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 363-71.
20. Fitzgibbons TP, Czech MP. Epicardial and perivascular adipose tissues and their influence on cardiovascular disease: basic mechanisms and clinical associations. J Am Heart Assoc 2014; 3: e000582.
21. Sacks HS, Fain JN, Cheema P, et al. Depot-specific overexpression of proinflammatory, redox, endothelial cell, and angiogenic genes in epicardial fat adjacent to severe stable coronary atherosclerosis. Metab Syndr Relat Disord 2011; 9: 433-9.
22. Mahabadi AA, Lehmann N, Kalsch H, et al. Association of epicardial adipose tissue with progression of coronary artery calcification is more pronounced in the early phase of atherosclerosis: results from the Heinz Nixdorf recall study. JACC Cardiovasc Imaging 2014; 7: 909-16.
23. Nyman K, Graner M, Pentikainen MO, et al. Cardiac steatosis and left ventricular function in men with metabolic syndrome. J Cardiovasc Magn Reson 2013; 15: 103.
24. Maurovich-Horvat P, Kallianos K, Engel LC, et al. Relationship of thoracic fat depots with coronary atherosclerosis and circulating inflammatory biomarkers. Obesity (Silver Spring) 2015; 23: 1178-84.
25. Baragetti A, Pisano G, Bertelli C, et al. Subclinical atherosclerosis is associated with Epicardial Fat Thickness and hepatic steatosis in the general population. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015. [Epub ahead of print]
26. Alexopoulos N, Melek BH, Arepalli CD, et al. Effect of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on epicardial adipose tissue in hyperlipidemic post-menopausal women: a substudy of the BELLES trial (Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning). J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1956-61.
27. Yamaguchi Y, Cavallero S, Patterson M, Shen H, Xu J, Kumar SR, Sucov HM. Adipogenesis and epicardial adipose tissue: a novel fate of the epicardium induced by mesenchymal transformation and PPARgamma activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112: 2070-5.
28. Willens HJ, Byers P, Chirinos JA, Labrador E, Hare JM, de Marchena E. Effects of weight loss after bariatric surgery on epicardial fat measured using echocardiography. Am J Cardiol 2007; 99: 1242-5.