SISA - Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi - Patologia extravascolare dell’ipercolesterolemia

Patologia extravascolare dell’ipercolesterolemia

Adriana Branchi, Centro per lo Studio e la Prevenzione dell’Aterosclerosi, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

Non solo malattie cardiovascolari, ma anche patologie a carico dell'apparato muscolo-scheletrico sono associabili all'ipercolesterolemia. Non è una novità. Da tempo si conoscono gli xantomi del tendine di Achille, dei tendini estensori delle mani e del gomito che sono riconosciuti come un aspetto patognomonico dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, ma che si trovano anche, seppure più raramente, nelle forme eterozigoti.

Gli xantomi tendinei, sono spesso dolenti (1), anche se nella maggior parte dei testi di medicina vengono descritti come asintomatici, sono costituiti da lipidi per il 33% del peso secco (55% colesterolo libero, 28% colesterolo esterificato e 13% fosfolipidi) e collagene per il 24% (2). Una composizione chimica che è straordinariamente simile a quella delle strie lipidiche della parete arteriosa, come lo è l'aspetto morfologico consistente in una matrice di tessuto connettivo contenente macrofagi trasformati in cellule schiumose. Tutto suggerisce che i depositi extravascolari di colesterolo e quelli arteriosi condividano gli stessi meccanismi patogenetici. La patogenesi degli xantomi si potrebbe dunque riassumere nel meccanismo alla base delle lesioni arteriose e cioè le LDL derivate dalla circolazione sono intrappolate nel collagene e nei glicosoaminoglicani della matrice tendinea, vengono ossidate, interagiscono con i macrofagi che si trasformano in cellule schiumose e iniziano una reazione infiammatoria permanente. Colesterolo LDL, ma anche colesterolo HDL e infiammazione sarebbero gli attori dei depositi tendinei come lo sono per quelli vascolari. Nell'ipercolesterolemia familiare, varianti dei geni che controllano la via del trasporto inverso del colesterolo e quella dell'ossidazione delle LDL sono associate alla presenza di xantomi tendinei ed il rischio di xantomi aumenta con l'aumento degli alleli di rischio nei geni di ambedue le vie metaboliche (4).

La domanda che sorge spontanea è perchè la deposizione extravascolare di colesterolo avviene solo nell'ipercolesterolemia familare. La risposta è semplice: non è vero. Nell'ipercolesterolemia familiare, soprattutto se omozigote, i fenomeni sono molto amplificati per gli alti livelli di colesterolo e per la durata dell'ipercolesterolemia ed è per questo che gli xantomi e l'eventuale sintomatologia ad essi associata sono di più facile riscontro. Ma anche nelle forme più lievi di ipercolesterolemia sono presenti lesioni tendinee, spesso dolorose. Nella maggior parte dei casi, la diagnosi clinica sfugge perché i noduli tendinei sono troppo piccoli per essere rilevati all'esame clinico o perché il dolore viene interpretato come dovuto ad una tenosinovite aspecifica. L'interessamento delle strutture tendinee è più frequente di quanto comunemente ritenuto e non è limitato solo ai gravi stati ipercolesterolemici primitivi o secondari. In più studi è stata dimostrata un'associazione tra colesterolo plasmatico e rottura dei tendini o tendinopatia cronica (5,6). La dislipidemia indotta da farmaci, per esempio quella dopo terapia con antiretrovirali, può essere accompagnata da xantomi tendinei (2) e anche nel diabete si possono osservare tendinopatie in cui giocano un ruolo oltre l'accumulo lipidico anche i prodotti finali della glicosilazione avanzata (7).

La meta-analisi di Tilley e coll (3) conferma su 2612 pazienti inclusi in 17 studi ritenuti idonei per l'analisi l'esistenza di una relazione tra alterazioni del quadro lipidico e tendinopatia. I pazienti che hanno dolore e presentano un'alterazione strutturale dei tendini hanno un colesterolo totale, un colesterolo LDL e trigliceridi più alti e un colesterolo HDL più bassi di coloro con struttura tendinea normale e chi ha un profilo lipidico anormale ha più spesso una sintomatologia dolorosa che può interessare anche spalla e arti superiori. Queste in sintesi le conclusioni dell'accurata revisione della letteratura fatta dagli autori.

Ma il problema dei rapporti tra colesterolo e patologie a carico delle strutture articolari non si esaurisce qui. Già nel 1968 il gruppo di Fredrickson (8) e poi Khachadurian (9) segnalavano oltre agli xantomi tendinei anche dolori articolari come manifestazione clinica iniziale dell'ipercolesterolemia familiare. Queste prime segnalazioni non hanno avuto poi molto seguito e tuttora sono pochi gli studi che hanno affrontato il problema. Alcuni studi successivi hanno comunque documentato nell'ipercolesterolemia familiare o nell'iperlipidemia mista.oligoartriti o poliartriti migranti, qualche volta con caratteristiche simili a quelle del reumatismo articolare (10). Mathon e coll. (11) nel 1985 hanno riportato nel 40% di 73 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sintomi riferibili a patologia articolare. Nel 18% dei casi si trattava di dolore al tendine di Achille, nel 11% di una tendinite vera e propria, nel 7% di artrite oligoarticolare, e nel 4% di artrite poliarticolare o di artrite simil reumatica. Menkès e coll (13) hanno riportato nel 45.8% di 201 pazienti con ipercolesterolemia primaria, la presenza di artrite con prevalente interessamento delle grosse articolazioni,. Wysenbeck (12) nel 1989 segnalava in uno studio controllato una significativa maggiore prevalenza di dolore alle caviglie ed ai piedi nei pazienti con ipercolesterolemia che nei controlli. L'artropatia che accompagna l'ipercolesterolemia sembra essere una vera sinovite infiammatoria, in cui un ruolo potrebbero averlo cristalli di colesterolo che sono stati documentati in alcuni casi nel liquido sinoviale aspirato. In pratica, un'artrite microcristallina. (13,14).

La patologia articolare è molto frequente, riconosce cause diverse e spesso non facilmente distinguibili. Nei pazienti con ipercolesterolemia è doveroso tenere in considerazione la possibilità che causa di tendiniti o artropatie o comunque di sintomi articolari potrebbe essere l'ipercolesterolemia stessa o che questa potrebbe complicare e aggravare una patologia articolare di altra origine. L'utilità di ricordare questa possibilità sta anche nel fatto che la terapia dell'ipercolesterolemia si è dimostrata utile nel fare regredire gli xantomi e nel controllare la sintomatologia dolorosa. Nell'armamentario terapeutico disponibile, un posto di rilievo sembrerebbe spettare al producol, un farmaco ormai obsoleto e di difficile reperimento, che ha dimostrato di essere efficace nel fare regredire i depositi di colesterolo extravascolari (2).

BIBLIOGRAFIA

1. Beeharry D et al. Familial hypercholesterolaemia commonly presents with Achilles tenosynovitis. Ann Rheum Dis 2006;65:312-315
2. Tsouli SG et al. Pathogenesis, detection and treatment of Achilles tendon xantoma. Eur J Clin Invest 2005;35:236-244
3. Tilley BJ et al. Is higher serum cholesterol associated with altered tendon structure or tendon pain: A systematic review. Br J Sports Med. 2015;49:1504-1509
4. Oosterveer DM et al. The risk of tendon xanthomas in familial hypercholesterolaemia is influenced by variation in genes of the reverse cholesterol tran sport pathway and the low-density lipoprotein oxidation pathway. Eur Heart J 2010;31:1007-1012
5. Mathiak G et al. Serum cholesterol is elevated in patients with Achilles tendon ruptures. Arch Orthop Trauma Surg 1999;119:280-284.
6. Ozgurtas T et al. Is high concentration of serum lipids a risk factor for Achilles tendon rupture? Clin Chim Acta 2003;331:25-28.
7. Abate M et al. Occurrence of tendon pathologies in metabol;ic disorders. Rheumathol 2013;52:599-608
8. Glueck C J, Levy R I, Fredrickson D S. Acute tendinitis and arthritis. A presenting symptom of familial type II hyperlipoproteinemia. JAMA 1968; 206: 2195-2197
9. Khachadurian A K. Migratory polyarthritis in familial hypercholesterolemia: type II hyperlipoproteinemia. Arthritis Rheum 1968;11:386-393.
10. Klemp P et al. Musculoskeletal manifestations in hyperlipidemia: a controlled study. Ann Rheum Dis 1993;52:44-48
11. Mathon G et al. Articular manifestation of familial hypercholesterolemia. Ann Rheum Dis 1985;44:599-602
12. Wysenbeck AJ et al. Musculoskeletal manifestations in patients with hypercholesterolemia. J Rheumatol 1989;16:643-645.
13. Menkès CJ et al. The reumatism in type IIa hypercolesterolemia. Rev Rhum Osteoartic 1986;53:231-236
14. Schumacher HR, Michaels R. Recurrent tendinitis and Achilles tendon nodule with positively birefringent crystals in a patient with hyperlipoproteinemia. Rheumatol 1989;16:1387-1389.