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Il ruolo delle cellule T effettrici CCR5+ nella patogenesi dell’arteriosclerosi

Vanessa Bianconi, Matteo Pirro - Università degli Studi di Perugia, Dipartimento di Medicina, Medicina Interna (Ospedale Santa Maria della Misericordia)

 

 

Il ruolo dell'immunità, sia innata che adattativa, nello sviluppo e nella progressione dell'arteriosclerosi risulta complesso e non completamente definito. Il riscontro di antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II e la presenza di linfociti CD3+ nel contesto di lesioni ateromasiche umane e murine supportano tale coinvolgimento. È noto che i linfociti T CD4+ rappresentano la popolazione più consistente di cellule dell'immunità adattativa nella placca arteriosclerotica (1-4); la gran parte di queste cellule è costituita da cellule T effettrici (Teff) che esprimono il recettore aß (TCR), secernono interferon gamma (IFNg), una citochina con attività pro-infiammatoria e pro-aterogena, ed esprimono il fattore di trascrizione T-bet (5-7). Una minoranza di cellule T CD4+ riscontrabili nella placca ateromasica ha un fenotipo T regolatorio (Treg), esprime il fattore di trascrizione Foxp3 e sembra esercitare attività anti-aterogena (8-12).

 

Sebbene il ruolo della immunità nella storia naturale della arteriosclerosi sia assodato, resta da definire l'eventuale presenza nella placca arteriosclerotica di sottopopolazioni linfocitarie ancora non identificate. Inoltre, è oggetto di studio l'azione di stimoli specifici favorenti la trans-migrazione di cellule T CD4+ nella placca. A tale proposito, è noto che alcuni recettori chemochinici come CXCR6, CXCR3 e CCR5 sono implicati nel reclutamento di linfociti T CD4+ nei tessuti infiammati (13-16). Se è vero che l'arteriosclerosi è una malattia a carattere infiammatorio, è ipotizzabile il coinvolgimento di alcuni di questi recettori nella chemiotassi linfocitaria anche a livello della placca arteriosclerotica.

 

Li et al. (17) hanno analizzato il fenotipo dei linfociti T CD4+ isolati da lesioni ateromasiche del modello murino Apoe-/-. Gli Autori hanno identificato una specifica linea linfocitaria, rappresentativa di oltre il 40% della popolazione linfocitaria T CD4+ totale, in grado di esprimere una combinazione unica di CCR5, marcatori di superficie CD4, CD44, CD62L, fattori di trascrizione Foxp3 e T-bet e di produrre le citochine IFNg, TNF, IL-2 ed IL-10. Per la suddetta popolazione cellulare, con fenotipo apparentemente intermedio Teff-Treg, è stata ipotizzata una attività modulatoria CCR5-mediata del reclutamento di cellule infiammatorie nel contesto della placca, con effetto netto pro-aterogeno.

 

Rispetto alle cellule Treg propriamente dette, l'analisi trascrittomica dei linfociti isolati dalla placca ha mostrato una minore espressione di Foxp3 e maggiore di T-bet. Il fenotipo di queste cellule sembra essere quindi ibrido, con predominanza T effettrice; per tale ragione le suddette cellule sono state definite Teff CCR5+. È noto che l'espressione di specifici fattori di trascrizione non è propriamente caratterizzante di una specifica linea cellulare e che la trasduzione del segnale di Foxp3 di per sé non è sufficientemente rappresentativa del profilo trascrizionale Treg. A conferma della natura ibrida della popolazione linfocitaria Teff CCR5+, queste cellule sono risultate in grado di inibire la produzione di IFN?, IL-4, IL-13 e IL-17A da parte delle cellule Teff, ma, a differenza delle cellule Treg propriamente dette, non sono risultate capaci di inibire la proliferazione delle cellule Teff.

 

Il fatto che le cellule Teff CCR5+ esprimano un fenotipo intermedio Teff-Treg porta ad ipotizzare una certa plasticità funzionale dei linfociti T CD4+. A conferma di tale ipotesi, è noto che sia le cellule Teff che quelle Treg possono, in determinate condizioni, modificare il loro profilo di espressione citochinica (18). Ad esempio, IL-12 può indurre la produzione della citochina anti-infiammatoria IL-10 da parte delle cellule Teff (19). Inoltre, sono state identificate cellule T CD4+ in grado di secernere contemporaneamente citochine pro-infiammatorie (es. IFNg) e citochine con funzione regolatoria (es. IL-10) (19). Infine, sono state isolate cellule Treg in grado di esprimere T-bet, insieme a citochine e marcatori caratteristici della linea Teff (20). In ultima analisi, le cellule Teff CCR5+ sembrano avere una matrice differenziativa Teff che viene reindirizzata, attraverso uno stimolo non meglio definito, anche verso l'espressione di marcatori Treg. Questa conclusione è supportata dall'analisi trascrittomica di Li et al. (17) che ha mostrato una più stretta analogia d'espressione genica tra cellule Teff CCR5+ e cellule Teff (espressione differenziale di solo 23 geni tra le due linee) piuttosto che tra Teff CCR5+ e cellule Treg (espressione differenziale di oltre 700 geni tra le due linee).

 

Un ulteriore risultato emerso dallo studio di Li et al. (17) è il riconoscimento del ruolo di CCR5 nella stimolazione della trans-migrazione di cellule T CD4+ nella placca arteriosclerotica, cui corrisponde una progressione delle lesioni ateromasiche. L'interazione tra CCR5 ed il suo ligando CCL5 nelle lesioni ateromasiche è già nota da tempo. In particolare, è stata ampiamente documentata l'espressione di CCR5 sulla superficie di cellule monocitarie infiltranti la placca; si è visto anche che l'inibizione di CCR5 riduce in maniera significativa l'infiltrazione di cellule infiammatorie nelle lesioni arteriosclerotiche (21). Nelle placche ateromasiche del topo Ccr5-/-Apoe-/- è stata osservata una ridotta infiltrazione di monociti e cellule T, con ridotta produzione di citochine pro-infiammatorie e ridotta progressione della arteriosclerosi (21). Analogamente, nel modello Ldlr-/-, l'inibizione farmacologica del segnale CCL5-CCR5 ha prodotto una significativa riduzione della infiltrazione linfocitaria T nella placca, oltre che una sensibile riduzione della produzione di IFNg (22). Tali osservazioni sono state confermate ed ampliate nello studio di Li et al. (17) con un'analisi più specifica in vivo, ossia il transfer adottivo di cellule Teff CCR5+ nel topo Ccr5-/-Apoe-/-. Gli Autori hanno dimostrato che l'inoculo di cellule Teff CCR5+ nei topi Ccr5-/-Apoe-/- era in grado di promuovere il richiamo e l'accumulo di tale linea linfocitaria nelle lesioni ateromasiche, con conseguente progressione della patologia arteriosclerotica (17).

 

Tali osservazioni permettono di concludere che CCR5 è richiesto specificamente per la trans-migrazione di una specifica sottopopolazione di cellule T CD4+ nel contesto della placca arteriosclerotica. In aggiunta, la secrezione delle citochine IFN? e TNF all'interno della placca ateromasica da parte delle cellule Teff CCR5+ promuove la progressione della malattia arteriosclerotica.

 

Un ulteriore dato emerso dallo studio di Li et al. (17) è il riscontro di cellule Teff CCR5+ esclusivamente a livello della parete vascolare e dei linfonodi satelliti drenanti, mentre la stessa popolazione non è stata documentata a livello splenico. Tale dato fa ipotizzare l'acquisizione "in loco" dello specifico fenotipo Teff CCR5+. Resta da identificare lo stimolo che induce l'espressione di CCR5 da parte delle cellule T CD4+.

 

In conclusione, emerge che CCR5 rappresenta uno dei principali mediatori della trans-migrazione di cellule T CD4+ a livello delle lesioni arteriosclerotiche e che le cellule Teff CCR5+ esercitano un effetto netto pro-aterogeno. Ad oggi, l'inibizione farmacologica di CCR5 è stata studiata soprattutto in ambito infettivologico contro l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I risultati dello studio di Li et al. (17) potrebbero fornire una valida base scientifica per ipotizzare l'impiego di inibitori di questa via di segnale al fine di sfruttarne anche l'eventuale azione anti-aterogena.

 

 

 

CCR5+T-bet+FoxP3+ Effector CD4 T Cells Drive Atherosclerosis
Li J, McArdle S, Gholami A, Kimura T, Wolf D, Gerhardt T, Miller J, Weber C, Ley K
Circ Res. 2016;118:1540-52

 

 

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