SISA - Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi - Acido retinoico: un’azione controversa sul rischio cardiovascolare

Acido retinoico: un’azione controversa sul rischio cardiovascolare

Vanessa Bianconi, Matteo Pirro - Università degli Studi di Perugia, Dipartimento di Medicina, Medicina Interna (Ospedale Santa Maria della Misericordia)

L'acido retinoico (AR), composto appartenente alla classe dei retinoidi, è un metabolita della vitamina A (retinolo) di derivazione dietetica (1). Viene sintetizzato a partire dal retinolo attraverso la sua ossidazione reversibile in retinale e la successiva ossidazione in AR (2). L'AR è il ligando di due famiglie di recettori nucleari: 1) i recettori dell'acido retinoico (RARs) che comprendono le isoforme RARα, RARß e RARγ e che legano l'isomero all-trans AR; 2) i recettori X per i retinoidi (RXRs), che includono le isoforme RXRα, RXRß e RXRγ e che legano l'isomero 9-cis AR (3-5). Il legame recettoriale tra l'AR ed i recettori nucleari modula la trascrizione di diversi geni, principalmente implicati nel controllo della proliferazione e della differenziazione cellulare (3,4). Numerosi studi mostrano che i retinoidi esercitano un effetto protettivo nei confronti della malattia cardiovascolare su base arteriosclerotica (6-8). I meccanismi attraverso i quali l'AR esercita la sua azione anti-aterogena e di protezione cardiovascolare sembrano riconducibili all'interferenza di questa molecola con diverse vie di segnale, target molecolari e processi fisiopatogenetici.

È noto che l'AR partecipa attivamente alla embriogenesi ed alla organogenesi (2). Promuove la differenziazione dei foglietti embrionali, controlla lo sviluppo precoce di precursori cellulari cardiaci, è coinvolto nella regolazione della cardiogenesi (9-11), ma interviene anche nella regolazione dell'equilibrio tra danno e riparazione cardiaca nella fase di rimodellamento del cuore ischemico (12). A conferma del ruolo determinante dell'AR nello sviluppo dell'apparato cardiovascolare, la carenza di retinoidi è associata a molteplici malformazioni cardiache (13,14). Tuttavia, è anche noto che l'esposizione ad elevate concentrazioni di AR durante la fase embrionale si può associare a diverse malformazioni fetali, tanto nel modello animale (15,16) che nell'uomo (17). L'AR, oltre ad essere un metabolita essenziale per l'organogenesi nella fase embrionale, è anche essenziale per garantire l'integrità dell'apparato cardiovascolare nella fase post-natale. Nel modello animale, l'AR è capace di modulare la capacità proliferativa dell'endotelio, favorendo la re-endotelizzazione successiva al danno endoteliale (18). In vitro, l'AR promuove la differenziazione di cellule progenitrici multipotenti adulte in cardiomiociti (19). Sempre in vitro, l'AR inibisce la proliferazione e promuove la differenziazione di cellule muscolari lisce vascolari (20). Nel modello murino, la supplementazione con AR limita il rimodellamento cardiaco conseguente all'ipertensione ed all'infarto del miocardio, attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina (21,22).

Numerosi studi mostrano che l'AR può favorire il trasporto inverso del colesterolo (6,23,24). In particolare l'AR stimola l'efflusso di colesterolo dalle cellule schiumose della placca ateromasica (6), promuovendo l'espressione genica dell'ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) (23,24). È anche vero però che la somministrazione di tretinoina (all-trans AR) ed altri retinoidi in soggetti predisposti (obesi, insulino-resistenti, etc.) si accompagna spesso allo sviluppo di complicanze metaboliche, tra cui spicca la ipertrigliceridemia (25).
L'AR promuove l'espressione in vitro della ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) (26). Tuttavia, l'esposizione delle cellule endoteliali all'AR è stata associata anche alla fosforilazione dose e tempo-dipendente di NOS, con conseguente ridotta funzione enzimatica e ridotta produzione di NO (27)
Ulteriori evidenze suggeriscono che l'AR possa inibire la secrezione di fattori della coagulazione da parte delle cellule endoteliali stimolate con TNF-α (28) ed esercitare un'azione anti-ossidante (29) ed anti-infiammatoria mediata dalla soppressione della attivazione dell'NF-KB endoteliale e della espressione di molecole di adesione leucocitaria (30-32). Se è vero che questi ultimi aspetti sembrano contribuire al possibile effetto protettivo cardiovascolare dell'AR, è doveroso ricordare che in rari casi di leucemia promielocitica acuta, il trattamento con AR è stato gravato da un aumentato rischio di eventi trombotici soprattutto del distretto coronarico (33).

Da quanto detto finora emerge il ruolo controverso della supplementazione con AR. Inoltre, ad oggi, non vi sono evidenze sul significato clinico-prognostico dei livelli circolanti di AR.
Lo studio di Liu et al. (34) è il primo studio prospettico di popolazione che ha valutato l'associazione tra livelli sierici di AR e la mortalità nei pazienti con arteriosclerosi coronarica. Gli Autori hanno arruolato 1499 pazienti, di entrambi i sessi e con età compresa tra 40 e 80 anni, con arteriosclerosi coronarica sintomatica o asintomatica, documentata mediante coronarografia. Le placche ateromasiche sono state considerate significative se inducenti una stenosi del lume vasale superiore al 50%, non significative se inducenti una stenosi compresa tra il 20% ed il 50% (34). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a prelievo ematico per la determinazione della concentrazione sierica di AR con tecnica immuno-enzimatica (34). Gli outcome valutati dopo un follow-up mediano di 4,4 anni sono stati la mortalità per tutte le cause e quella cardiovascolare (34). Gli Autori hanno osservato una correlazione inversa tra livelli sierici di AR e la mortalità; tale associazione è risultata essere indipendente dai comuni fattori di rischio cardiovascolare tradizionali. Il significato prognostico favorevole dei livelli di AR è stato confermato nell'analisi di regressione logistica per quartili di AR. I pazienti appartenenti al quartile più alto hanno presentato una riduzione del 35% del rischio di morte per tutte le cause (HR 0.65; 95% CI 0.49 to 0.76; P<0.001) e del 40% del rischio di morte cardiovascolare (HR 0.60; 95% CI 0.44 to 0.71; P<0.001), rispetto ai pazienti nel quartile più basso. Tali risultati sono in linea con precedenti evidenze epidemiologiche, dalle quali emerge che bassi livelli plasmatici di retinolo, precursore dell'all-trans AR, rappresentano un fattore di rischio indipendente per eventi coronarici (7,8). Dallo studio di Liu et al. (34) emergono ulteriori particolari. In primo luogo, l'associazione tra livelli circolanti di AR e la mortalità cardiovascolare è risultata essere indipendente dal grado di stenosi arteriosclerotica del lume coronarico (34). Ciò suggerisce che la determinazione dei livelli di AR può avere un'utilità prognostica, tanto nei pazienti con coronaropatia arteriosclerotica ostruttiva, tanto in quelli con iniziale degenerazione ateromasica coronarica non emodinamicamente significativa. In secondo luogo, è stata evidenziata una correlazione positiva tra i livelli circolanti di AR e quelli di HDL colesterolo (34).

Tale correlazione supporta quanto descritto in precedenza, ovvero che parte dell'azione atero-protettiva dell'AR potrebbe dipendere da una sua influenza positiva sul trasporto inverso del colesterolo. Inoltre, considerato che i livelli circolanti di HDL colesterolo sono inversamente correlati con la mortalità cardiovascolare (35-37) e che non disponiamo ad oggi di mezzi farmacologici capaci di aumentare in modo significativo i livelli di HDL colesterolo, è possibile immaginare che la supplementazione con AR possa rappresentare una modalità innovativa di intervento favorevole sui livelli di HDL colesterolo, con possibili effetti anti-arteriosclerotici. A conferma della possibile azione anti-arteriosclerotica dell'AR, nel topo Apoe-/- la supplementazione di 9-cis AR influenza positivamente l'efflusso di colesterolo, inibisce la formazione di cellule schiumose e la progressione delle placche ateromasiche (8). Nel modello murino, la somministrazione di agonisti recettoriali dell'AR riduce l'espressione di marcatori di stress ossidativo e di infiammazione e la progressione della patologia arteriosclerotica (38). Sempre nel modello animale, la somministrazione di all-trans AR inibisce l'attivazione piastrinica e riduce l'estensione delle lesioni arteriosclerotiche (39). Nel coniglio, il trattamento locale con AR delle placche ateromasiche carotidee trattate mediante angioplastica si è accompagnato ad una ridotta ricorrenza di restenosi rispetto a quanto osservato negli animali con aterosclerosi carotidea rivascolarizzata non trattati con AR (40).

In conclusione, lo studio di Liu et al. (34) richiama l'attenzione sulla potenziale utilità clinico-prognostica e terapeutica dell'AR. Tale composto presenta un ampio spettro di funzioni biologiche, le quali risultano tuttavia ancora di significato controverso in ambito cardiovascolare; una migliore comprensione delle basi molecolari dell'azione protettiva dell'AR nei confronti della malattia cardiovascolare è preliminare all'identificazione di un suo specifico impiego a fini prognostici e terapeutici.

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