SISAUpdate


Bookmark and Share

Acido retinoico: un’azione controversa sul rischio cardiovascolare

Vanessa Bianconi, Matteo Pirro - Università degli Studi di Perugia, Dipartimento di Medicina, Medicina Interna (Ospedale Santa Maria della Misericordia)

 

L'acido retinoico (AR), composto appartenente alla classe dei retinoidi, è un metabolita della vitamina A (retinolo) di derivazione dietetica (1). Viene sintetizzato a partire dal retinolo attraverso la sua ossidazione reversibile in retinale e la successiva ossidazione in AR (2). L'AR è il ligando di due famiglie di recettori nucleari: 1) i recettori dell'acido retinoico (RARs) che comprendono le isoforme RARα, RARß e RARγ e che legano l'isomero all-trans AR; 2) i recettori X per i retinoidi (RXRs), che includono le isoforme RXRα, RXRß e RXRγ e che legano l'isomero 9-cis AR (3-5). Il legame recettoriale tra l'AR ed i recettori nucleari modula la trascrizione di diversi geni, principalmente implicati nel controllo della proliferazione e della differenziazione cellulare (3,4). Numerosi studi mostrano che i retinoidi esercitano un effetto protettivo nei confronti della malattia cardiovascolare su base arteriosclerotica (6-8). I meccanismi attraverso i quali l'AR esercita la sua azione anti-aterogena e di protezione cardiovascolare sembrano riconducibili all'interferenza di questa molecola con diverse vie di segnale, target molecolari e processi fisiopatogenetici.

È noto che l'AR partecipa attivamente alla embriogenesi ed alla organogenesi (2). Promuove la differenziazione dei foglietti embrionali, controlla lo sviluppo precoce di precursori cellulari cardiaci, è coinvolto nella regolazione della cardiogenesi (9-11), ma interviene anche nella regolazione dell'equilibrio tra danno e riparazione cardiaca nella fase di rimodellamento del cuore ischemico (12). A conferma del ruolo determinante dell'AR nello sviluppo dell'apparato cardiovascolare, la carenza di retinoidi è associata a molteplici malformazioni cardiache (13,14). Tuttavia, è anche noto che l'esposizione ad elevate concentrazioni di AR durante la fase embrionale si può associare a diverse malformazioni fetali, tanto nel modello animale (15,16) che nell'uomo (17). L'AR, oltre ad essere un metabolita essenziale per l'organogenesi nella fase embrionale, è anche essenziale per garantire l'integrità dell'apparato cardiovascolare nella fase post-natale. Nel modello animale, l'AR è capace di modulare la capacità proliferativa dell'endotelio, favorendo la re-endotelizzazione successiva al danno endoteliale (18). In vitro, l'AR promuove la differenziazione di cellule progenitrici multipotenti adulte in cardiomiociti (19). Sempre in vitro, l'AR inibisce la proliferazione e promuove la differenziazione di cellule muscolari lisce vascolari (20). Nel modello murino, la supplementazione con AR limita il rimodellamento cardiaco conseguente all'ipertensione ed all'infarto del miocardio, attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina (21,22).

Numerosi studi mostrano che l'AR può favorire il trasporto inverso del colesterolo (6,23,24). In particolare l'AR stimola l'efflusso di colesterolo dalle cellule schiumose della placca ateromasica (6), promuovendo l'espressione genica dell'ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) (23,24). È anche vero però che la somministrazione di tretinoina (all-trans AR) ed altri retinoidi in soggetti predisposti (obesi, insulino-resistenti, etc.) si accompagna spesso allo sviluppo di complicanze metaboliche, tra cui spicca la ipertrigliceridemia (25).
L'AR promuove l'espressione in vitro della ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) (26). Tuttavia, l'esposizione delle cellule endoteliali all'AR è stata associata anche alla fosforilazione dose e tempo-dipendente di NOS, con conseguente ridotta funzione enzimatica e ridotta produzione di NO (27)
Ulteriori evidenze suggeriscono che l'AR possa inibire la secrezione di fattori della coagulazione da parte delle cellule endoteliali stimolate con TNF-α (28) ed esercitare un'azione anti-ossidante (29) ed anti-infiammatoria mediata dalla soppressione della attivazione dell'NF-KB endoteliale e della espressione di molecole di adesione leucocitaria (30-32). Se è vero che questi ultimi aspetti sembrano contribuire al possibile effetto protettivo cardiovascolare dell'AR, è doveroso ricordare che in rari casi di leucemia promielocitica acuta, il trattamento con AR è stato gravato da un aumentato rischio di eventi trombotici soprattutto del distretto coronarico (33).

Da quanto detto finora emerge il ruolo controverso della supplementazione con AR. Inoltre, ad oggi, non vi sono evidenze sul significato clinico-prognostico dei livelli circolanti di AR.
Lo studio di Liu et al. (34) è il primo studio prospettico di popolazione che ha valutato l'associazione tra livelli sierici di AR e la mortalità nei pazienti con arteriosclerosi coronarica. Gli Autori hanno arruolato 1499 pazienti, di entrambi i sessi e con età compresa tra 40 e 80 anni, con arteriosclerosi coronarica sintomatica o asintomatica, documentata mediante coronarografia. Le placche ateromasiche sono state considerate significative se inducenti una stenosi del lume vasale superiore al 50%, non significative se inducenti una stenosi compresa tra il 20% ed il 50% (34). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a prelievo ematico per la determinazione della concentrazione sierica di AR con tecnica immuno-enzimatica (34). Gli outcome valutati dopo un follow-up mediano di 4,4 anni sono stati la mortalità per tutte le cause e quella cardiovascolare (34). Gli Autori hanno osservato una correlazione inversa tra livelli sierici di AR e la mortalità; tale associazione è risultata essere indipendente dai comuni fattori di rischio cardiovascolare tradizionali. Il significato prognostico favorevole dei livelli di AR è stato confermato nell'analisi di regressione logistica per quartili di AR. I pazienti appartenenti al quartile più alto hanno presentato una riduzione del 35% del rischio di morte per tutte le cause (HR 0.65; 95% CI 0.49 to 0.76; P<0.001) e del 40% del rischio di morte cardiovascolare (HR 0.60; 95% CI 0.44 to 0.71; P<0.001), rispetto ai pazienti nel quartile più basso. Tali risultati sono in linea con precedenti evidenze epidemiologiche, dalle quali emerge che bassi livelli plasmatici di retinolo, precursore dell'all-trans AR, rappresentano un fattore di rischio indipendente per eventi coronarici (7,8). Dallo studio di Liu et al. (34) emergono ulteriori particolari. In primo luogo, l'associazione tra livelli circolanti di AR e la mortalità cardiovascolare è risultata essere indipendente dal grado di stenosi arteriosclerotica del lume coronarico (34). Ciò suggerisce che la determinazione dei livelli di AR può avere un'utilità prognostica, tanto nei pazienti con coronaropatia arteriosclerotica ostruttiva, tanto in quelli con iniziale degenerazione ateromasica coronarica non emodinamicamente significativa. In secondo luogo, è stata evidenziata una correlazione positiva tra i livelli circolanti di AR e quelli di HDL colesterolo (34).

Tale correlazione supporta quanto descritto in precedenza, ovvero che parte dell'azione atero-protettiva dell'AR potrebbe dipendere da una sua influenza positiva sul trasporto inverso del colesterolo. Inoltre, considerato che i livelli circolanti di HDL colesterolo sono inversamente correlati con la mortalità cardiovascolare (35-37) e che non disponiamo ad oggi di mezzi farmacologici capaci di aumentare in modo significativo i livelli di HDL colesterolo, è possibile immaginare che la supplementazione con AR possa rappresentare una modalità innovativa di intervento favorevole sui livelli di HDL colesterolo, con possibili effetti anti-arteriosclerotici. A conferma della possibile azione anti-arteriosclerotica dell'AR, nel topo Apoe-/- la supplementazione di 9-cis AR influenza positivamente l'efflusso di colesterolo, inibisce la formazione di cellule schiumose e la progressione delle placche ateromasiche (8). Nel modello murino, la somministrazione di agonisti recettoriali dell'AR riduce l'espressione di marcatori di stress ossidativo e di infiammazione e la progressione della patologia arteriosclerotica (38). Sempre nel modello animale, la somministrazione di all-trans AR inibisce l'attivazione piastrinica e riduce l'estensione delle lesioni arteriosclerotiche (39). Nel coniglio, il trattamento locale con AR delle placche ateromasiche carotidee trattate mediante angioplastica si è accompagnato ad una ridotta ricorrenza di restenosi rispetto a quanto osservato negli animali con aterosclerosi carotidea rivascolarizzata non trattati con AR (40).

In conclusione, lo studio di Liu et al. (34) richiama l'attenzione sulla potenziale utilità clinico-prognostica e terapeutica dell'AR. Tale composto presenta un ampio spettro di funzioni biologiche, le quali risultano tuttavia ancora di significato controverso in ambito cardiovascolare; una migliore comprensione delle basi molecolari dell'azione protettiva dell'AR nei confronti della malattia cardiovascolare è preliminare all'identificazione di un suo specifico impiego a fini prognostici e terapeutici.

 

 

 

Association of Serum Retinoic Acid with Risk of Mortality in Patients with Coronary Artery Disease
Liu Y, Chen H, Mu D, Li D, Zhong Y, Jiang N, Zhang Y, Xia M
Circ Res. 2016;119:557-63


 

BIBLIOGRAFIA

1. von Lintig J. Provitamin A metabolism and functions in mammalian biology. Am J Clin Nutr. 2012 Nov; 96: 1234-44.
2. Duester G. Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis. Cell. 2008 Sep; 134: 921-31.
3. Chawla A, Repa JJ, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files. Science. 2001 Nov; 294: 1866-70.
4. Germain P, Chambon P, Eichele G, Evans RM, Lazar MA, Leid M, De Lera AR, Lotan R, Mangelsdorf DJ, Gronemeyer H. International Union of Pharmacology. LX. Retinoic acid receptors. Pharmacol Rev. 2006 Dec; 58: 712-25.
5. Germain P, Chambon P, Eichele G, Evans RM, Lazar MA, Leid M, De Lera AR, Lotan R, Mangelsdorf DJ, Gronemeyer H. International Union of Pharmacology. LXIII. Retinoid X receptors. Pharmacol Rev. 2006 Dec; 58: 760-72
6. Gey KF, Ducimetière P, Evans A, Amouyel P, Arveiler D, Ferrières J, Luc G, Kee F, Bingham A, Yarnell J, Cambien F. Low plasma retinol predicts coronary events in healthy middle-aged men: the PRIME Study. Atherosclerosis. 2010 Jan; 208: 270-4.
7. Brazionis L, Walker KZ, Itsiopoulos C, O'Dea K. Plasma retinol: a novel marker for cardiovascular disease mortality in Australian adults. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Oct; 22: 914-20.
8. Zhou W, Lin J, Chen H, Wang J, Liu Y, Xia M. Retinoic acid induces macrophage cholesterol efflux and inhibits atherosclerotic plaque formation in apoE-deficient mice. Br J Nutr. 2015 Aug; 114: 509-18.
9. Zile MH. Vitamin A and embryonic development: an overview. J Nutr. 1998 Feb; 128: 455-458.
10. Rossant J. Mouse mutants and cardiac development: new molecular insights into cardiogenesis. Circ Res. 1996 Mar; 78: 349-53.
11. Lengerke C, Wingert R, Beeretz M, Grauer M, Schmidt AG, Konantz M, Daley GQ, Davidson AJ. Interactions between Cdx genes and retinoic acid modulate early cardiogenesis. Dev Biol. 2011 Jun; 354: 134-42.
12. Bilbija D, Haugen F, Sagave J, Baysa A, Bastani N, Levy FO, Sirsjö A, Blomhoff R, Valen G. Retinoic acid signalling is activated in the postischemic heart and may influence remodelling. PLoS One. 2012; 7: e44740.
13. Zile MH. Function of vitamin A in vertebrate embryonic development. J Nutr. 2001 Mar; 131: 705-8.
14. Ratajska A, Zlotorowicz R, Blazejczyk M, Wasiutyñski A. Coronary artery embryogenesis in cardiac defects induced by retinoic acid in mice. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Dec; 73: 966-79
15. Kessel M, Gruss P. Homeotic transformations of murine vertebrae and concomitant alteration of Hox codes induced by retinoic acid. Cell. 1991 Oct; 67: 89-104.
16. Thaller C, Eichele G. Identification and spatial distribution of retinoids in the developing chick limb bud. Nature. 1987 Jun; 327: 625-8.
17. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, Agnish ND, Benke PJ, Braun JT, Curry CJ, Fernhoff PM, Grix AW Jr, Lott IT, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med. 1985 Oct; 313: 837-41.
18. Miano JM, Kelly LA, Artacho CA, Nuckolls TA, Piantedosi R, Blaner WS. all-Trans-retinoic acid reduces neointimal formation and promotes favorable geometric remodeling of the rat carotid artery after balloon withdrawal injury. Circulation. 1998 Sep 22; 98: 1219-27.
19. Lin SC, Dollé P, Ryckebüsch L, Noseda M, Zaffran S, Schneider MD, Niederreither K. Endogenous retinoic acid regulates cardiac progenitor differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May; 107: 9234-9.
20. Rhee EJ, Nallamshetty S, Plutzky J. Retinoid metabolism and its effects on the vasculature. Biochim Biophys Acta. 2012 Jan; 182: 230-40.
21. Choudhary R, Palm-Leis A, Scott RC 3rd, Guleria RS, Rachut E, Baker KM, Pan J. All-trans retinoic acid prevents development of cardiac remodeling in aortic banded rats by inhibiting the renin-angiotensin system. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Feb; 294: 633-44.
22. Paiva SA, Matsubara LS, Matsubara BB, Minicucci MF, Azevedo PS, Campana AO, Zornoff LA. Retinoic acid supplementation attenuates ventricular remodeling after myocardial infarction in rats. J Nutr. 2005 Oct; 135: 2326-8.
23. Costet P, Lalanne F, Gerbod-Giannone MC, Molina JR, Fu X, Lund EG, Gudas LJ, Tall AR. Retinoic acid receptor-mediated induction of ABCA1 in macrophages. Mol Cell Biol. 2003 Nov; 23: 7756-66.
24. Ayaori M, Yakushiji E, Ogura M, Nakaya K, Hisada T, Uto-Kondo H, Takiguchi S, Terao Y, Sasaki M, Komatsu T, Iizuka M, Yogo M, Uehara Y, Kagechika H, Nakanishi T. Retinoic acid receptor agonists regulate expression of ATP-binding cassette transporter G1 in macrophages. Biochim Biophys Acta. 2012 Apr; 1821: 561-72.
25. Krupková M, Liška F, Sedová L, Krenová D, Kren V, Seda O. Pharmacogenomic analysis of retinoic-acid induced dyslipidemia in congenic rat model. Lipids Health Dis. 2014 Nov; 13: 172.
26. Achan V, Tran CT, Arrigoni F, Whitley GS, Leiper JM, Vallance P. Circ Res. all-trans-Retinoic acid increases nitric oxide synthesis by endothelial cells: a role for the induction of dimethylarginine dimethylaminohydrolase. 2002 Apr; 90: 764-9.
27. Cho DH, Choi YJ, Jo SA, Nam JH, Jung SC, Jo I. Retinoic acid decreases nitric oxide production in endothelial cells: a role of phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase at Ser(1179). Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jan; 326: 703-10.
28. Kim YM, Kim JH, Park SW, Kim HJ, Chang KC. Retinoic acid inhibits tissue factor and HMGB1 via modulation of AMPK activity in TNF-a activated endothelial cells and LPS-injected mice. Atherosclerosis. 2015 Aug; 241: 615-23.
29. Palace VP, Khaper N, Qin Q, Singal PK. Antioxidant potentials of vitamin A and carotenoids and their relevance to heart disease. Free Radic Biol Med. 1999 Mar; 26: 746-61.
30. Ning RB, Zhu J, Chai DJ, Xu CS, Xie H, Lin XY, Zeng JZ, Lin JX. RXR agonists inhibit high glucose-induced upregulation of inflammation by suppressing activation of the NADPH oxidase-nuclear factor-?B pathway in human endothelial cells. Genet Mol Res. 2013 Dec; 12: 6692-707.
31. Chen C, Diao D, Guo L, Shi M, Gao J, Hu M, Yu M, Qian L, Guo N. All-trans-retinoic acid modulates ICAM-1 N-glycan composition by influencing GnT-III levels and inhibits cell adhesion and trans-endothelial migration. PLoS One. 2012; 7: e52975.
32. Camacho M, Rodríguez C, Salazar J, Martínez-González J, Ribalta J, Escudero JR, Masana L, Vila L. Retinoic acid induces PGI synthase expression in human endothelial cells. J Lipid Res. 2008 Aug; 49: 1707-14.
33. Torromeo C, Latagliata R, Avvisati G, Petti MC, Mandelli F. Intraventricular thrombosis during all-trans retinoic acid treatment in acute promyelocytic leukemia. Leukemia. 2001 Aug; 15: 1311-3.
34. Liu Y, Chen H, Mu D, Li D, Zhong Y, Jiang N, Zhang Y, Xia M. Association of Serum Retinoic Acid with Risk of Mortality in Patients with Coronary Artery Disease. Circ Res. 2016 Jun 20.
35. Rohatgi A, Khera A, Berry JD, Givens EG, Ayers CR, Wedin KE, Neeland IJ, Yuhanna IS, Rader DR, de Lemos JA, Shaul PW. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med. 2014 Dec; 371: 2383-93.
36. Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, Rodrigues A, Burke MF, Jafri K, French BC, Phillips JA, Mucksavage ML, Wilensky RL, Mohler ER, Rothblat GH, Rader DJ. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jan; 364: 127-35.
37. Liu C, Zhang Y, Ding D, Li X, Yang Y, Li Q, Zheng Y, Wang D, Ling W. Cholesterol efflux capacity is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery disease: A prospective cohort study. Atherosclerosis. 2016 Jun; 249: 116-24.
38. Lin LM, Peng F, Liu YP, Chai DJ, Ning RB, Xu CS, Lin JX. Coadministration of VDR and RXR agonists synergistically alleviates atherosclerosis through inhibition of oxidative stress: An in vivo and in vitro study. Atherosclerosis. 2016 Jun; 251: 273-281.
39. Zhou B, Pan Y, Hu Z, Wang X, Han J, Zhou Q, Zhai Z, Wang Y. All-trans-retinoic acid ameliorated high fat diet-induced atherosclerosis in rabbits by inhibiting platelet activation and inflammation. J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 259693.
40. Herdeg C, Oberhoff M, Baumbach A, Schroeder S, Leitritz M, Blattner A, Siegel-Axel DI, Meisner C, Karsch KR. Effects of local all-trans-retinoic acid delivery on experimental atherosclerosis in the rabbit carotid artery. Cardiovasc Res. 2003 Feb; 57: 544-53.

Area Soci

Eventi

38° Congresso Nazionale


38° Congresso Nazionale

Bologna, 1-3 dicembre 2024
Abstract deadline
7 ottobre 2024

[continua a leggere]

Congresso Regionale SISA Sezione Lombardia

Milano, 10-12 Ottobre 2024

[continua a leggere]

Congresso Multiregionale SISA Adriatica e SIIA Umbro-Marchigiana

Ancona, 4-5 Ottobre 2024

[continua a leggere]

Congresso Regionale SISA Sezione Sardegna

Cagliari, 4-5 Ottobre 2024

[continua a leggere]

SISA LIPID ACADEMY - Corso avanzato di lipidologia clinica

Modena, 4-5 Luglio 2024

[continua a leggere]

Giornale Italiano Arteriosclerosi

Rivista in lingua italiana
riservata ai Soci SISA
Ultimo numero:
Anno 15 • N.2/2024

[continua a leggere]

HoFH today

Rivista Italiana della
Ipercolesterolemia
Familiare Omozigote
Anno 5 • N.1/2023

[continua a leggere]

Rivista NMCD

Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases

Istruzioni per l'accesso online

IF 2018: 3.340


Diateca

EAS Lipid Clinic Webinar - Le linee guida per le dislipidemie: presente e futuro
[continua a leggere]
EAS Advanced Course in Rare Lipid Disease
[continua a leggere]

Newsletter

Per essere informati sulle novità di S.I.S.A. iscrivetevi alla nostra newsletter inserendo
il vostro indirizzo di posta elettronica

Progetto LIPIGEN

LIPIGEN
Nuovo sito dedicato al Progetto LIPIGEN

 

Progetto LIPIGEN - Vecchio portale
E' necessario essere loggati come utente
Lipigen per poter accedere alla pagina

PROject Statin Intolerance SISA

 

PROSISA – PROject Statin Intolerance SISA
E' necessario essere loggati come utente
PROSISA per poter accedere alla pagina

GILA - Lipoprotein Aferesi

 

Gruppo Interdisciplinare Lipoprotein Aferesi
(Accesso Gruppo GILA-Lipoprotein Aferesi)

E' necessario essere loggati come utente del Gruppo GILA per poter accedere

 

Gruppo Interdisciplinare Lipoprotein Aferesi
(Documentazione ad accesso libero)

Pagina informativa per medici e pazienti