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IDOL: la sua inibizione potrebbe ridurre il colesterolo

IDOL è l'acronimo di degradatore inducibile del recettore LDL. E' un'ubiquitina ligasi, cioè una piccola proteina che si lega a livello post-traduzionale ad una proteina, in questo caso a quella del recettore LDL. Un sovra-espressione di IDOL è attesa aumentare la concentrazione di LDL per blocco del sistema di rimozione recettoriale. Una rara variante di IDOL è risultata associata a bassi livelli di colesterolo LDL e studi sull'animale confermano che l'inibizione di IDOL potrebbe essere un obiettivo da perseguire per ridurre la colesterolemia. Lo studio di Ibrahim e Coll., è stato indirizzato alla valutazione di un modello sperimentale di topo umanizzato, cioè in grado di esprimere IDOL umano. I risultati sono stati quelli attesi: riduzione dell'espressione della proteina del recettore LDL e contemporaneo aumento della concentrazione di colesterolo LDL. Il modello sperimentale dunque funziona e può servire come base per lo studio di inibitori dell'IDOL, per esempio oligonucleotidi antisenso.

Stable liver-specific expression of human IDOL in humanized mice raises plasma cholesterol

Ibrahim S, Somanathan S, Billheimer J, Wilson JM, Rader DJ

Cardiovasc Res 2016;110:23-29

AIMS: IDOL (inducible degrader of the low-density lipoprotein receptor, LDLR) is an E3 ubiquitin ligase that promotes the ubiquitination and degradation of the LDLR. IDOL is a potential therapeutic target for the development of a novel class of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)-lowering therapies. In an attempt to develop a mouse model for testing IDOL inhibitors, we examined the effects of adeno-associated virus (AAV)-mediated stable expression of human IDOL in the livers of mice 'humanized' with regard to lipoprotein metabolism.
METHODS AND RESULTS: Using a liver-specific AAV serotype 8 (AAV8)-mediated delivery, AAV-hIDOL produced a dose-dependent increase in LDL-C levels and a decrease in liver LDLR protein. Furthermore, we expressed hIDOL in a 'humanized' mouse model of heterozygous familial hypercholesterolaemia (LDLR(+/-)/Apobec1(-/-)/hApoB-Tg, LAhB). In this model, total cholesterol (TC) and LDL-C levels were increased by ~60% starting from 1 week and were sustainable for at least 3 weeks post-injection. Finally, we demonstrate that the effects caused by hIDOL expression are LDLR- dependent given the unchanged plasma lipids in LAhB mice lacking LDLR.
CONCLUSION: In conclusion, our study demonstrates a dose-dependent physiological effect of human IDOL on LDL metabolism in mice. This provides a potential model for preclinical testing of IDOL inhibitors for reduction of LDL-C levels.

Cardiovasc Res 2016;110:23-29