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Alla ricerca di una spiegazione dell’eccesso di mortalità nei diabetici in terapia intensiva

La terapia intensiva del diabete di tipo 2 ha dato risultati attesi per quanto riguarda la microangiopatia, ma ha lasciato non pochi dubbi sulla sua efficacia nel prevenire gli incidenti cardiovascolari, anche se le analisi che si sono susseguite al termine degli studi, dopo follow-up anche prolungati, alla fine hanno dimostrato un effetto positivo. Questo si è verificato anche per ACCORD, uno degli studi più importanti che era stato sospeso prima della fine programmata per un eccesso di mortalità nel gruppo in trattamento intensivo. I risultati negativi erano stati attribuiti ai numerosi episodi ipoglicemici, ma la spiegazione non è apparsa subito del tutto convincente. Adesso l'attenzione si è puntata sulla genetica e nel genoma di 2.667 pazienti del braccio intensivo dell'ACCORD. Shah e i suoi collaboratori hanno trovato due varianti associate alla mortalità cardiovascolare. Le conclusioni? Per il momento solo che la presenza di queste varianti predice gli effetti cardiovascolari del controllo glicemico stretto nei diabetici di tipo 2.

Genetic Predictors of Cardiovascular Mortality During Intensive Glycemic Control in Type 2 Diabetes: Findings From the ACCORD Clinical Trial

Shah HS, Gao H, Morieri ML, Skupien J, Marvel S, Paré G, Mannino GC, Buranasupkajorn P, Mendonca C, Hastings T, Marcovina SM, Sigal RJ, Gerstein HC, Wagner MJ, Motsinger-Reif AA, Buse JB, Kraft P, Mychaleckyj JC, Doria A

Diabetes Care. 2016 [Epub ahead of print]

OBJECTIVE: To identify genetic determinants of increased cardiovascular mortality among subjects with type 2 diabetes who underwent intensive glycemic therapy in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial.
RESEARCH DESIGN AND METHODS: A total of 6.8 million common variants were analyzed for genome-wide association with cardiovascular mortality among 2,667 self-reported white subjects in the ACCORD intensive treatment arm. Significant loci were examined in the entire ACCORD white genetic dataset (n = 5,360) for their modulation of cardiovascular responses to glycemic treatment assignment, and in a Joslin Clinic cohort (n = 422) for their interaction with long-term glycemic control on cardiovascular mortality.
RESULTS: Two loci, at 10q26 and 5q13, attained genome-wide significance as determinants of cardiovascular mortality in the ACCORD intensive arm (P = 9.8 × 10^-9 and P = 2 × 10^-8, respectively). A genetic risk score (GRS) defined by the two variants was a significant modulator of cardiovascular mortality response to treatment assignment in the entire ACCORD white genetic dataset. Participants with GRS = 0 experienced a fourfold reduction in cardiovascular mortality in response to intensive treatment (hazard ratio [HR] 0.24 [95% CI 0.07-0.86]), those with GRS = 1 experienced no difference (HR 0.92 [95% CI 0.54-1.56]), and those with GRS =2 experienced a threefold increase (HR 3.08 [95% CI 1.82-5.21]). The modulatory effect of the GRS on the association between glycemic control and cardiovascular mortality was confirmed in the Joslin cohort (P = 0.029).
CONCLUSIONS: Two genetic variants predict the cardiovascular effects of intensive glycemic control in ACCORD. Further studies are warranted to determine whether these findings can be translated into new strategies to prevent cardiovascular complications of diabetes.

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